Fala aí cara, tudo bem?
Eu trabalhei desenvolvendo software pra desktop com python por um ano e meio (com qt/pyside tb) e muito mais tempo com web.
Primeiro, aplicativo desktop com python não é fácil, principalmente se for multiplataforma. Apesar disso o dropbox conseguiu e a única diferença entre as plataformas é a interface que eles usaram.
Web é mais flexível, mas se seu cliente precisa ter uma intranet pra rodar, você pode estar limitando o seu target.
Depende muito do que você quer fazer.
Eu escrevi alguns textos sobre aplicações desktop com python, talvez seja do seu interesse: http://fernandofreitasalves.com/distribuir-programas-em-python-para-desktops-windows/
Conta um pouco mais sobre o que você quer fazer porque isso é muito caso a caso
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