Tratamiento Para Cristales De Charcot-leyden En Heces
Roseline Dyba
Estos cristales son evidenciados principalmente en el exmen general de las heces, pero pueden estar localizados en distintos tejidos del cuerpo y en diferentes fluidos biolgicos como el esputo o secreciones nasales.
Los cristales de Charcot-Leyden corresponden a molculas derivadas de nuestras clulas de defensa de primera lnea: leucocitos del tipo basfilo y eosinfilo, quienes participan en respuesta de procesos inflamatorios principalmente alrgicos o parasitarios.
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Cuando la molestia inflamatoria es a nivel del tracto digestivo otras pruebas del orden inflamatorio ayudan a la conformacin del diagnstico por ejemplo el perfil gstrico o gastro test que incluye: calprotectina, transferrina, sangre oculta, lactoferrina.
Si la molestia irritativa se relaciona con ciertos tipos de alimentacin su mdico indicar estudios adicionales de intolerancias, que frecuentemente estn asociadas a lactosa o a gluten, para los cuales el laboratorio tambin tiene a disposicin otras determinaciones especficas de intolerancia a la lactosa y el perfil de celiaqua usado para establecer problemas en el manejo del gluten.
Grupos de investigacin belgas del Instituto de Biotecnologa de Flanders (VIB), la Universidad de Ghent, el Hospital Universitario de Ghent, todos en Blgica, y la compaa de biotecnologa argenx han resuelto un rompecabezas de un siglo sobre la presencia de cristales de protenas en el asma. Normalmente, las protenas no cristalizan en el cuerpo, pero hay algunos casos en los que ocurre este proceso.
Los cristales de Charcot-Leyden se fabrican a partir de la protena Galectin-10 y se descubrieron en las vas respiratorias de los asmticos a partir de 1853. Sin embargo, los cientficos han ignorado en gran parte los cristales, y su vnculo real con la enfermedad sigue siendo desconocido. Grupos de investigacin belgas han establecido ahora que los cristales son muy abundantes en el moco de las vas respiratorias, estimulan el sistema inmunolgico y promueven la inflamacin y la produccin alterada de moco que se ve a menudo en las vas respiratorias de los asmticos.
Juntos, los cientficos acadmicos y de la compaa tambin desarrollaron anticuerpos que pueden disolver estos cristales para reducir las caractersticas clave del asma. Dichos anticuerpos podran ser terapias de primera clase que inviertan los cristales de protenas y traten el asma y otras enfermedades inflamatorias crnicas de las vas respiratorias. El estudio se publica en la revista 'Science'.
En 1853, Jean-Martin Charcot, en el renombrado Hospital Salptrire de Pars (Francia), inform sobre bocetos detallados de cristales bipiramidales que haba observado en el esputo de pacientes con asma, una observacin tambin realizada por Ernst von Leyden en 1872. Estos depsitos cristalinos se hicieron ampliamente conocidos como los cristales de Charcot-Leyden (CLC) en el mundo mdico.
Desde entonces, se han descrito en enfermedades alrgicas e inflamatorias crnicas generalizadas, como asma, bronquitis, rinitis alrgica y rinosinusitis. Sin embargo, solo durante las ltimas dos dcadas se confirm que el contenido de los CLC estaba compuesto por la protena galectina-10, que finalmente resolvi las especulaciones y los debates que duraron casi un siglo y medio.
La galectina-10 es una de las protenas ms abundantes en los eosinfilos, que ayudan a montar una respuesta inflamatoria en los humanos. Sorprendentemente, Gal10 permanece en gran parte soluble en eosinfilos y solo forma cristales una vez que se ha liberado como parte de una defensa inmunolgica. La funcin de Gal10 tambin se mantuvo esquiva.
Encabezado por Emma Persson, Kenneth Verstraete e Ines Heyndrickx, el equipo de investigadores se propuso probar una larga hiptesis sin resolver: las CLC estimulan la inmunidad en los pulmones y contribuyen a las respuestas inflamatorias excesivas que conducen a la enfermedad?
El profesor Bart Lambrecht (de VIB-UGent), explica: "Cada mdico aprende sobre los cristales de Charcot-Leyden durante la capacitacin mdica y todos asocian estos cristales con la presencia de eosinfilos. Se encuentran muy a menudo en el esputo de los pacientes con asma, particularmente en los pacientes con la enfermedad grave. Sin embargo, nadie saba realmente qu estaban haciendo estos cristales y por qu estn all en primer lugar. Por analoga con la enfermedad de la gota, donde los cristales de cido rico causan un ataque muy doloroso de inflamacin articular, razonamos que los cristales de Charcot-Leyden tambin podra causar dao en los pulmones de los pacientes con asma".
Hubo muchos desafos tcnicos que superar para probar esta idea. Los cientficos tuvieron que encontrar una manera de producir millones de cristales de Gal10 en el laboratorio para fines de investigacin y establecieron que eran idnticos a los CLC encontrados en los pacientes. Los cientficos utilizaron preciosos cristales derivados de pacientes para determinar la estructura tridimensional de Gal10 hasta la escala atmica. Esto proporcion un tipo de respuesta 'santo-grial' que confirm que los CLC producidos experimentalmente son idnticos a los CLC derivados del paciente.
El profesor Savvas Savvides (de VIB-UGent), apunta: "sta es la primera vez en la historia bioqumica y mdica que se estudian con resolucin atmica los cristales de protenas derivadas del paciente. Es absolutamente notable que estos cristales microscpicos, que son de apenas unos pocos micrmetros de tamao. (aproximadamente una milsima de milmetro) sobrevivieran al laborioso y duro camino experimental que comenz en el quirfano de un hospital y finaliz en una lnea de haz de rayos X especializada de una instalacin de radiacin de sincrotrn de Europa. Y para rematar, proporcionaron datos que conducen a una hermosa estructura tridimensional de las molculas de protena en su interior".
Los cientficos descubrieron que Gal10 indujo una respuesta inmune en estado avanzado solo cuando estaba en el estado cristalino. En solucin, Gal10 era inofensivo. Lo ms importante es que el cristalino Gal10 en forma de cristales de Charcot-Leyden indujo caractersticas clave del asma, incluida la produccin de moco alterado, que es un gran problema para la mayora de los asmticos. As, el estudio aport un gran avance con conclusiones claras sobre el cristal.
El equipo luego estudi si interferir con la formacin de CLC sera una opcin teraputica para los asmticos. Aqu es exactamente donde intervino argenx, una compaa de biotecnologa con sede en Gante, Blgica. Los equipos combinados desarrollaron anticuerpos que pueden reaccionar especficamente contra los CLC. Notablemente, los anticuerpos fueron capaces de disolver los CLC en minutos en una placa de Petri en el laboratorio y en pocas horas en el moco de los pacientes (tambin in vitro). El uso de estos anticuerpos en modelos de ratn con asma conduce a una fuerte reduccin de la inflamacin pulmonar, alteraciones de la funcin pulmonar y produccin de moco.
"Era como un 'ahora lo ves, ahora no' mostrando la magia molecular. He pasado 25 aos aprendiendo y agonizando sobre cmo cultivar cristales de protenas para biologa estructural, y de repente, estaba viendo que los cristales de protenas se disuelven en tiempo real! Y para rematar, tambin pudimos visualizar cmo estos anticuerpos realmente hacen su magia al determinar su estructura cristalina en complejo con su antgeno!", describe el profesor Savvides.
Por su parte, Bart Lambrecht, aade: "Nuestros resultados de investigacin fueron inesperados y muy claros al mismo tiempo. Me sorprendi completamente el hecho de que los anticuerpos pueden disolver rpidamente los CLC que estn tan abundantemente presentes en el moco nativo de los pacientes. Aunque se necesitan ms pruebas, los datos en modelos de ratones sugieren que el uso de estos anticuerpos podra ser una forma muy efectiva de reducir la inflamacin excesiva y la acumulacin de moco en los pulmones de los pacientes con asma. Dado que actualmente no hay medicamentos dirigidos a la acumulacin de moco en las vas respiratorias, esto podra ser un cambiador del juego para el tratamiento de esta enfermedad".
Aunque la cristalizacin espontnea de protenas es un evento poco frecuente in vivo, los cristales de Charcot-Leyden (CLC) que consisten en la protena galectina-10 (Gal10) se observan con frecuencia en enfermedades eosinoflicas, como el asma. En este estudio se evidencia que los CLC derivados de pacientes muestran un ensamblaje cristalino y estructura de Gal10 idntica a la de los cristales de esta protena cultivados in vitro. Cuando se administra a las vas respiratorias, la Gal10 cristalina estimula la inmunidad innata y adaptativa y acta como adyuvante de tipo 2. Por el contrario, una Gal10 mutante soluble es inerte. Los anticuerpos dirigidos contra los eptopos clave de la interfaz de cristalizacin disuelven CLC preexistentes en mucosidad de pacientes en cuestin de horas y revierten la inflamacin impulsada por cristales, la sntesis de inmunoglobulina E (IgE) y la hiperreactividad bronquial en un modelo humanizado de asma. Por lo tanto, los cristales de protena pueden promover las caractersticas distintivas del asma y son susceptibles de ser tratados con anticuerpos mediante su desintegracin.
Los cristales de Charcot-Leyden se han observado en mucosidad de las vas respiratorias de pacientes con enfermedad alrgica de las vas respiratorias desde el siglo XIX, pero su funcin en la patognesis de la alergia no est clara. Los cristales de Charcot-Leyden y la lisofosfolipasa son abundantes en eosinfilos y basfilos, y originalmente, se pensaba que la lisofosfolipasa era la protena constituyente de estos cristales. La elucidacin posterior de la organizacin, secuencia y estructura genmica de la protena constituyente revel el dominio caracterstico de reconocimiento de carbohidratos de las galectinas, un hallazgo que llev a la designacin de la protena como galectina-10. Las galectinas son protenas conservadoras de glicano conservadas evolutivamente, o lectinas, con afinidad cannica por los glicoconjugados modificados con beta-galactosa. Regulan las interacciones protena-protena tanto dentro de la clula como en la matriz extracelular (figura 1A).3 Entre las aproximadamente 20 protenas de galectina humana conocidas generadas a travs del empalme alternativo de ARNs pre-mensajero a partir de 11 genes, slo se sabe que la galectina-10 cristaliza rpida y espontneamente bajo ciertas condiciones, incluso despus de la exocitosis del eosinfilo en el medio extracelular.
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