EMC: Mortalidad global en pacientes con diabetes tipo 2 y Sulfonilureas
Adrian Váldez
CardioALDÍA...2013
Dr. Mario R. Lambour E.
Cardiólogo
EDITOR
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El único Medio escrito de Educación Médica Continua de Cardiología, Diabetes y Afines en Guatemala
Las sulfonilureas: Glibenclamida, glimepirida, glipizide, gliguride etc. es cada vez más claro que su uso es limitado en el manejo de la Diabetes Mellitus tipo2 (DM2). La Glibenclamida que tanto buen alboroto suscitó a finales de 1960 e inicios de los 1970, en materia de medicamento estimulador de las células B de los islotes de Langerhans en el páncreas, está a punto de desaparecer junto con otro tanto
de medicamentos de este tipo, desplazados por nuevas y mas seguras opciones terapéuticas comandadas por la excelente droga: Metformina, un estimulante a la sensibilización de la insulina celular, que ya se ganó en algunos medios el sobrenombre de "La droga del 2100 para el tratamiento oral de la DM2", y en muchas instancias, acompañando a las diferentes formas de insulina.
Los reportes claros de efectos colaterales muy nocivos, su papel acelerador de procesos de aterosclerosis y su relación con riesgo indiscutibles y ya demostrados en varios escenarios clínicos de aumento de mortalidad cardiovascular TEMPRANA, los sacarán del mercado en pocos años. La gliclazida, de este grupo o clase, es la única que parece “segura”, de acuerdo al reciente estudio ADVANCE.
En estas diferentes áreas de países pobres y por razones económicas, este grupo se continúa utilizando, simplemente por lo barato comparativamente con los reciente Thizilenedionas: Pioglitazona, las Dypeptidyl-peptidasas como la Vidagliptina, Sexagliptinas y otras Gliptinas, todas en monoterapia, pero básicamente combinadas con Metformina.
Las diferentes insulinas han hecho un progreso verdaderamente increíble y están arrasando con cualquier droga apuntada arriba, en combinación con metformina y en algunos casos con DPP-4's. Su utilización mas temprana en la vida del diabético se debe al aparecimiento de insulinas de mas Tc de vida de acción en 24 hrs, como las nuevas NPH de larga duración, la insulina Glargina (Lantus), entre otras.
Ya no debemos utilizar Sulfonylureas ya que este grupo de medicamentos, es al que menos se puede controlar y tienen mas posibilidades de desarrollar efectos serios, hipoglucemias y muerte por estas causas. Los nuevos esquemas con insulinas de larga acción, la correcta combinación con metformina y el control correcto de otros factores de riesgo, por mucho portan mejores estándares a largo plazo y una acción dócil, mucho menos brutal, sobre la mortalidad del Diabético en todas sus formas.
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Overall Mortality in Patients With Type 2 Diabetes May Be Similar With Different Sulfonylureas
La mortalidad global en pacientes con diabetes tipo 2 pueden ser similares con diferentes sulfonilureas
March 31, 2010
The risk for overall mortality is similar in patients with type 2 diabetes receiving glipizide, glyburide, or glimepiride monotherapy, according to the results of a retrospective cohort study, reported online March 9 in Diabetes Care. However, the findings suggest that glimepiride may be the preferred sulfonylurea in patients with underlying coronary artery disease (CAD).
"Sulfonylureas have historically been analyzed as a medication class, which may be inappropriate given the differences in properties inherent to the individual sulfonylureas: hypoglycemic risk, sulfonylurea receptor selectivity and effects on myocardial ischemic preconditioning," write Kevin M. Pantalone, DO, from Cleveland Clinic in Cleveland, Ohio, and colleagues. "The purpose of this study was to assess the relationship of individual sulfonylureas and the risk of overall mortality in a large cohort of patients with type 2 diabetes."
Using an academic health center enterprise-wide electronic health record system, the investigators identified 11,141 patients with type 2 diabetes receiving sulfonylurea monotherapy who were at least 18 years old, with and without a history of CAD, and not taking insulin or a noninsulin injectable at baseline. Of these patients, 4279 had started monotherapy with glyburide, 4325 with glipizide, and 2537 with glimepiride. Mortality rate was determined from the electronic health record and Social Security Death Index, and cohorts were compared with multivariable Cox models.
In the entire cohort, these agents did not differ significantly in the risk for overall mortality. In patients with documented CAD, however, there was a trend towards increased overall mortality risk with glyburide vs glimepiride (hazard ratio [HR], 1.36; 95% confidence interval [CI], 0.96 - 1.91) and glipizide vs glimepiride (HR, 1.39; 95% CI, 0.99 - 1.96).
On the basis of these findings, the investigators concluded that no increased mortality risk among the individual sulfonylureas was identified. However, they did suggest that glimepiride may be the preferred sulfonylurea in patients with underlying CAD.
"This study deals with unsettled issues concerning the possible association between certain types of sulfonylureas and cardiovascular adverse events," Sameer A. Kassem, MD, PhD, from Endocrinology & Metabolism Service, Department of Internal Medicine at Hadassah Medical Center in Jerusalem, Israel, told Medscape Diabetes & Endocrinology when asked for independent comment. "The study leaves us with open questions rather than firm answers, partly due to study design and sample size. Although it included more than 11,000 participants, the [number of] patients with coronary artery disease [was] relatively small (341 glimepiride, 548 glipizide, and 580 glyburide)."
The authors acknowledge limitations of this study, including retrospective design; lack of randomization, causing possible selection bias; lack of documentation of compliance with the prescribed medication; and unknown medication exposure times after baseline. In addition, the medication groups were not balanced regarding baseline variables and risk factors, although the multivariable analysis adjusted for differences in relevant baseline variables and risk factors.
"Obviously, the study is not powered to show increased mortality with statistical significance," Dr. Kassem said. "Another aspect of this issue is the possible contribution of hypoglycemia per se (clearly associated with glyburide) to cardiovascular mortality rather than a direct effect of the drug on ischemia preconditioning in the heart."
Therefore, in future research, Dr. Kassem recommends a prospective, large, controlled trial comparing different classes of sulfonylureas, with sufficient power to show cardiovascular adverse events including cardiovascular mortality.
"Although not statistically significant, the data shown here and in previous studies emphasize the possible differences in cardiovascular adverse events between different sulfonylureas," Dr. Kassem concluded. "Precautions should be taken when prescribing glyburide to patients with CAD."
Diabetes Care. Published online March 9, 2010. Abstract
El riesgo de mortalidad general es similar en los pacientes con diabetes tipo 2 que recibe glipizida, gliburida, o monoterapia con glimepirida, según los resultados de un estudio de cohortes retrospectivo, informó, en línea, el 9 de marzo, Diabetes Care. Sin embargo, los resultados sugieren que la glimepirida puede ser la preferida para pacientes con enfermedad de la arteria coronaria subyacente ( CAD ) .
"Las sulfonilureas históricamente se han analizado como una clase única de medicamentos, lo que puede ser inadecuado, debido a las diferencias en las propiedades inherentes a la persona: riesgo de hipoglucemia, la selectividad del receptor de sulfonilurea y los efectos sobre el precondicionamiento isquémico del miocardio", escribe Kevin M. Pantalone de la Clínica de Cleveland, Ohio, y sus colegas. "El propósito de este estudio fue evaluar la relación de las sulfonilureas individualmente y el riesgo de mortalidad global en una gran cohorte de pacientes con diabetes tipo 2. "
Usando un centro de sistema de registro académico de la salud electrónico, los investigadores identificaron a 11.141 pacientes con diabetes tipo 2 que recibieron monoterapia con sulfonilurea y que eran, por lo menos, de 18 años de edad, con y sin antecedentes de CAD, y no usar insulina inyectable de base. De estos pacientes, 4.279 habían comenzado la monoterapia con gliburida, con glipizida 4325 y 2537 con glimepirida. La tasa de mortalidad se determina a partir de la historia clínica electrónica y el Social Security Death Index y cohortes se compararon con modelos de Cox multivariable.
En toda la cohorte, estos agentes no presentaron diferencias significativas en el riesgo de mortalidad general. En los pacientes con CAD documentada, sin embargo, hubo una tendencia hacia un mayor riesgo de mortalidad general con gliburida vs glimepirida (cociente de riesgo [HR] 1,36 con un intervalo de confianza del 95 % [IC]: 0,96 a 1,91) y glipizida vs glimepirida (HR 1,39 - IC 95% 0,99-1,96) .
Sobre la base de estos hallazgos, los investigadores concluyeron que no se identificó un mayor riesgo de mortalidad entre el individuo y la sulfonilurea. Sin embargo, sí sugieren que glimepirida puede ser la preferida en pacientes con CAD subyacente .
"Esto se refiere a las cuestiones pendientes relativas a la posible asociación entre ciertos tipos de sulfonilureas y los eventos adversos cardiovasculares estudio" Sameer A. Kassem, MD, PhD, del Servicio de Endocrinología y Metabolismo del Departamento de Medicina Interna en el Centro Médico Hadassah en Jerusalén , Israel, dijo a Medscape Diabetes y Endocrinología cuando se le preguntó, sobre su comentario independiente. "El estudio nos deja con preguntas abiertas en lugar de respuestas firmes, en parte debido al diseño del estudio y tamaño de la muestra. A pesar de que incluyó a más de 11.000 participantes, el número de los pacientes con enfermedad arterial coronaria era relativamente pequeño (341 con glimepirida, 548 con glipizida y gliburida 580 pacientes)".
Los autores reconocen las limitaciones de este estudio, incluyendo el diseño retrospectivo, la falta de asignación al azar, haciendo posible un sesgo de selección, la falta de documentación sobre el cumplimiento de la medicación prescrita y los tiempos de exposición de medicamentos desconocidos después de la línea de base. Además, los grupos de medicamentos no estaban equilibrados en cuanto a las variables de referencia y factores de riesgo, aunque se uso un análisis multivariable ajustado por las diferencias en las variables iniciales correspondientes y los factores de riesgo.
"Obviamente, el estudio no se emprende para mostrar el aumento de la mortalidad con significación estadística ", dijo el Dr. Kassem." Otro aspecto de este problema es la posible contribución de hipoglucemia per se (claramente asociada con gliburida) a la mortalidad cardiovascular en lugar de un efecto directo del fármaco sobre la isquemia preexistente en el corazón . "
Por lo tanto, en futuras investigaciones, el Dr. Kassem recomienda un ensayo prospectivo, grande, controlado que compare las diferentes clases de sulfonilureas, con poder suficiente para mostrar los eventos adversos cardiovasculares incluyendo la mortalidad cardiovascular.
"Aunque no es estadísticamente significativa, los datos presentados aquí y en estudios previos enfatizan las posibles diferencias en los eventos adversos cardiovasculares entre las diferentes sulfonilureas," concluyó el Dr. Kassem." Se deben tomar precauciones cuando se prescriba gliburida a los pacientes con CAD. "
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Sulfonylureas Show Higher Mortality Rates Than Metformin
Las sulfonilureas muestran mayores tasas de mortalidad que la metformina
Jun 29, 2012
The diabetes drugs glipizide, glyburide, and glimepiride each show a significantly higher risk for mortality compared with metformin, according to an analysis of more than 23,000 patients with type 2 diabetes presented here at ENDO 2012: The Endocrine Society 94th Annual Meeting.
The 3 drugs are all sulfonylureas, which have been shown in recent research to have safety profiles that are more varied between drugs than was previously believed, particularly in terms of issues such as hypoglycemic risks, sulfonylurea receptor selectivity, and the drugs' effects on myocardial ischemic preconditioning.
"There have been conflicting reports on whether these differences in pharmacological properties actually translate to differences in the risk of adverse cardiovascular outcomes and overall mortality," said lead author Kevin M. Pantalone, DO, an endocrinologist at Summa Western Reserve Hospital in Cuyahoga Falls, Ohio.
"These findings led us to ask 2 questions: Do these differences in pharmacological properties translate to differences in risk of overall mortality, and has it been inappropriate to analyze these medications as a class, as has historically been the case?"
In an effort to find the answers, Dr. Pantalone teamed up with researchers at the Cleveland Clinic in Ohio to identify 23,915 patients with type 2 diabetes in the center's electronic health record database. The study received funding from a grant from Astra Zeneca.
The participants included 12,774 patients with type 2 diabetes who had received monotherapy with metformin, 4325 patients receiving glipizide, 4279 patients receiving glyburide, and 2537 patients receiving glimepiride. Average age was 61 years, 69% were men, and the patients were both with and without a history of coronary artery disease.
At a median follow-up of 2.2 years, there were a total of 2546 deaths in the entire cohort, as well as 419 deaths among the subgroup of 2721 patients with coronary artery disease.
The results showed that compared with metformin, the overall mortality risk was increased with glipizide (hazard ratio [HR], 1.64; 95% confidence interval [CI], 1.39 - 1.94), glyburide (HR, 1.59; 95% CI, 1.35 - 1.88), and glimepiride (HR, 1.68; 95% CI, 1.37 - 2.06).
Among patients with both diabetes and heart disease, only glimepiride did not increase the risk for death compared with metformin. Glipizide, however, was associated with a 41% increased risk for mortality among the patients with heart disease, and glyburide was associated with a 38% greater risk for death.
"The findings indicate that glipizide, glyburide, and glimepiride are all associated with an increased risk of overall mortality compared with metformin. Therefore, metformin, when not contraindicated, should be the first-line agent to prescribe to control glycemia," Dr. Pantalone said.
"If a sulfonylurea is required to obtain glycemic control in patients with type 2 diabetes, then glimepiride may be the preferred drug in those with underlying coronary artery disease."
He called for more prospective studies to determine the difference in pharmacologic properties inherent to individual sulfonylureas regarding the risk for adverse cardiovascular outcomes and overall mortality, particularly in patients with coronary artery disease.
"I believe this is very important because the American Diabetes Association recommends sulfonylureas as a tier 1, core validated therapy," Dr. Pantalone said.
"So if there is evidence that 1 sulfonylurea may be safer or potentially safer than others, then it would not make sense to use those agents that are potentially deleterious."
Although noting that the average follow-up period of just 2.2 years was a limitation of the study, endocrinologist Dace L. Trence, MD, who moderated the session, said the study's findings are in line with growing research showing important differences between sulfonylureas.
"The evidence continues to mount that there should be a consideration of the specific sulfonylurea that is used," said Dr. Trence, who is an assistant professor with the University of Washington's Department of Medicine in Seattle.
"The strength of this latest study is the number of individuals and medical records the researchers were able to access," she told Medscape Medical News.
Despite the growing evidence, there is not much awareness of the apparent distinctions between individual sulfonylurea drugs, she added.
"I don't think the differences between drugs in are appreciated in the primary care arena. I think endocrinologists are increasingly becoming aware of this issue, but I don't think it's widely known that not all sulfonylureas are created equal."
ENDO 2012: The Endocrine Society 94th Annual Meeting: Abstract OR17-4. Presented June 24, 2012.
Los medicamentos para la diabetes: glipizida, gliburida y glimepirida han mostrado un riesgo significativamente mayor de mortalidad en comparación con la metformina, según un análisis de más de 23.000 pacientes con diabetes tipo 2 se presentado en ENDO 2012 en la 94.a Reunión Anual de la Sociedad Endocrinológica.
Los 3 fármacos son sulfonilureas, que se ha demostrado en investigaciones recientes, tienen perfiles de seguridad, entre los medicamentos hipoglucemiantes, más variada de lo que se creía anteriormente, sobre todo en cuanto a temas como: riesgos de hipoglucemia, selectividad del receptor de sulfonilurea y los efectos de estas drogas sobre el infarto isquémico pre condicionado.
"Ha habido informes contradictorios sobre si estas diferencias en las propiedades farmacológicas en realidad se traducen en diferencias en el riesgo de eventos cardiovasculares adversos y la mortalidad en general", dijo el autor principal Kevin M. Pantalone, endocrinólogo del Hospital Western Reserve Summa en Cuyahoga Falls, Ohio.
"Estos resultados nos llevaron a preguntarnos: 1) ¿Estas diferencias en las propiedades farmacológicas se traducen en diferencias en el riesgo de mortalidad total , y 2) ¿ha sido adecuado analizar estos medicamentos como una misma clase, como históricamente ha sido el caso? "
En un esfuerzo por encontrar las respuestas , el Dr. Pantalone se asoció con investigadores de la Cleveland Clinic en Ohio para identificar 23.915 pacientes con diabetes tipo 2 en la base de datos de historias clínicas electrónicas del centro. El estudio fue financiado por una beca de Astra Zeneca .
Los participantes incluyeron 12.774 pacientes con diabetes tipo 2 que recibieron monoterapia con metformina, 4.325 pacientes que recibieron glipizida, 4.279 pacientes que recibieron gliburida y 2537 pacientes tratados con glimepirida. El promedio de edad fue de 61 años, 69 % eran hombres y los pacientes fueron clasificados con y sin antecedentes de enfermedad arterial coronaria.
Con una mediana de seguimiento de 2,2 años hubo un total de 2.546 muertes en toda la cohorte, así como 419 muertes entre el subgrupo de 2.721 pacientes con enfermedad arterial coronaria.
Los resultados mostraron que, en comparación con metformina, el riesgo de mortalidad global se incrementó con glipizida (riesgo proporcional [HR] 1,64 y un intervalo de confianza del 95 % [ IC]: 1,39 a 1,94; la gliburida (HR , 1,59 , IC 95 % 1,35 - 1,88) y glimepirida (HR , 1,68 , IC 95 % 1,37 - 2,06 ) .
Entre los pacientes con diabetes y enfermedades del corazón, sólo glimepirida no aumentó el riesgo de muerte en comparación con la metformina. Glipizida, sin embargo, se asoció con un aumento del riesgo 41 % de la mortalidad entre los pacientes con enfermedades del corazón, y gliburida se asoció con un riesgo 38 % mayor para la muerte .
"Los resultados indican que la glipizida, gliburida y glimepirida se asocian con un mayor riesgo de mortalidad global, en comparación con la metformina. Por lo tanto, la metformina, cuando no esté contraindicado, debería ser el fármaco de primera línea para prescribir para controlar la glucemia," dijo el Dr. Pantalone.
"Si se requiere una sulfonilurea para obtener el control glucémico en pacientes con diabetes tipo 2, la glimepirida puede ser el medicamento preferido en aquellos con enfermedad subyacente de la arteria coronaria."
Pidió más estudios prospectivos para determinar la diferencia en las propiedades farmacológicas inherentes al individuo y uso de sulfonilureas sobre el riesgo de resultados cardiovasculares adversos y la mortalidad general , sobre todo en pacientes con enfermedad arterial coronaria.
"Creo que esto es muy importante porque, la Asociación Americana de Diabetes, recomienda sulfonilureas como primera línea en la terapia de validación de nivel básico ", dijo el Dr. Pantalone .
" Así que si hay pruebas de que 1 sulfonilurea puede ser más seguro o potencialmente más seguros que otros , entonces ¿no tiene sentido utilizar los agentes que son potencialmente perjudiciales . "
Aunque señaló que el período de seguimiento promedio de sólo 2,2 años fue una limitación del estudio, el endocrinólogo Dace L. Trence, MD, quien moderó la reunión, dijo que los hallazgos del estudio están en línea con el crecimiento de investigaciones que muestran diferencias importantes entre las diferentes sulfonilureas.
"La evidencia continúa señalando que debe haber una consideración de la sulfonilurea específica que se utiliza", dijo el Dr. Trence, que es profesor asistente en la Universidad del Departamento de Medicina de Washington en Seattle.
" La fuerza de este último estudio es el número de individuos y registros médicos a los que los investigadores fueron capaces de acceder ", dijo a Medscape Medical News.
A pesar de la creciente evidencia , no hay mucha conciencia de las aparentes diferencias entre las sulfonilureas individuales , agregó.
" No creo que las diferencias entre las drogas sean apreciadas en el ámbito de atención primaria. Creo que los endocrinólogos son cada vez más conscientes de este problema, pero no creo que es bien sabido que no todas las sulfonilureas son iguales . "
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Sulfonylurea Use Increases All-Cause Mortality Risk
El uso de Sulfonilurea aumenta el riesgo de mortalidad por cualquier causa
Sep 25, 2013
First-line therapy with sulfonylureas significantly increases the risk for death in patients with type 2 diabetes when compared with treatment with metformin, a new study shows. Additional research showed that the combination of metformin and a sulfonylurea was also associated with a significantly increased risk for death when compared with combination therapy with metformin and a dipeptidyl peptidase-4 (DPP-4) inhibitor (or "gliptin").
Presenting the results of both studies to the media during the European Association for the Study of Diabetes (EASD) 2013 Meeting, Craig Currie, PhD, from the University of Cardiff, United Kingdom, said the findings should be a wake-up call to physicians and authors of clinical guidelines about the hazards of prescribing sulfonylureas to diabetic patients.
"I am bewildered it's still being used," Dr. Currie told Medscape Medical News. "People should avoid using a drug where the balance of evidence, at the moment, demonstrates that it kills people."
To Medscape Medical News, Andreas Pfeiffer, MD, from Charité Universitätsmedizin, Berlin, Germany, who moderated the EASD press conference, said sulfonylureas are used as first-line therapy in approximately 15% of patients, although use varies from country to country. Second-line treatment in Europe and North America typically includes sulfonylureas, however, because they are a very cheap and established treatment course and so are widely used as combination therapy with metformin.
"There has been a long discussion about this," said Dr. Pfeiffer. "The first study to highlight the risk was UKPDS in 1996, in which there was increased mortality in the combination group of metformin plus sulfonylureas. Since then, there have been about 25 papers saying why [the UKPDS] finding is not relevant, but now more signals are starting to emerge from other trials."
But Cornelius J. Tack, MD, from the Radboud University Nijmegen Medical Center, the Netherlands, told Medscape Medical News he is not overly concerned about this issue and will continue to routinely use sulfonylureas. "This is kind of an old story repeating," he observed. "Having been on various panels, I must say I am surprised by the widely held belief that sulfonylureas are dangerous. There are many countries that are convinced they are not good drugs, while there is not really the evidence for this."
Importantly, he adds, "Not all sulfonylureas are the same." There are clinical-trial data to indicate that gliclazide is safe, for example, he said, pointing to long-term outcomes from the ADVANCE study, which employed modified-release gliclazide.
Data From the CPRD
In the first new analysis reported at the EASD meeting, the researchers retrospectively analyzed the UK Clinical Practice Research Datalink (CPRD), a data set of more than 10 million patients that has been validated as representative of the UK population. In their assessment of the safety of sulfonylureas as a first-line therapy, they identified 15,687 type 2 diabetes patients treated with the drugs as monotherapy. As a comparison, they used 76,811 diabetic patients who were treated with metformin.
There were 13.6 deaths per 1000 person-years with metformin and 44.6 deaths per 1000 person-years with sulfonylureas. This translated into a 58% increased risk for all-cause mortality among diabetics treated with sulfonylureas as monotherapy.
During a press conference, Dr. Currie said that although sulfonylureas — such as glipizide, glyburide, and glimepiride — are not used often as first-line therapy, as they have largely been replaced by metformin, the present study showed that approximately 17% of patients sampled were still receiving them as monotherapy.
"There is quite a bit of literature that supports this thesis if you're looking," said Dr. Currie about the results. For example, a similar study of 23 000 patients presented at ENDO 2012 showed a similarly increased risk for death with glipizide, glyburide, and glimepiride compared with metformin. "It's just a little bit surprising that this isn't looked at more closely by the regulatory agencies," he continued.
In the second study, the researchers compared second-line combination therapy in 33,983 patients treated with metformin and sulfonylureas against combination therapy in 7864 patients treated with metformin and a DPP-4 inhibitor. In total, there were 16.9 deaths per 1000 person-years in the metformin/sulfonylurea patients and 7.3 deaths per 1000 person-years in the metformin/DPP-4 group. This translated into a 35% increased risk for all-cause mortality among those treated with metformin and sulfonylureas compared with the other group.
"In my view, the safety of sulfonylureas needs urgent evaluation, because we are potentially increasing the risk of all-cause mortality," said Dr. Currie. Regarding the combination-therapy data, he doubts the DPP-4s are "wonder drugs," but rather that the sulfonylurea added to metformin increases the risk in this particular combination.
Sulfonylurea Use Varies Worldwide
To the media, Dr. Pfeiffer said the clinical guidelines highlight the potential risks and benefits of sulfonylurea use in diabetic patients, but there are still a number of healthcare systems, such as that in Germany, that require doctors to prescribe sulfonylureas if a patient cannot take metformin or if a second drug is to be added.
Treatment cost is the main reason the drug class is still used frequently, because the newer DPP-4 inhibitors can cost €2 to €3 per day, adding up to hundreds every month, according to Dr. Pfeiffer. The analysis by Dr. Currie, he said, makes the treatment decision a little bit harder for healthcare systems to justify treatment with sulfonylureas.
Personally, Dr. Pfeiffer doesn't use the drug class any longer, as first-line or second-line treatment, something he is able to do because of greater freedom at his academic hospital. For Dr. Currie, treatment with pioglitazone is a much better option for combination therapy with metformin, although that drug is not freely available in all European countries, including France and Germany.
Dr. Tack said one of the ongoing cardiovascular-safety trials of a new diabetes drug, linagliptin (Tradjenta; Boehringer Ingelheim), will yield more data to inform this debate,
The Cardiovascular Outcome Study of Linagliptin Versus Glimepiride in Patients With Type 2 Diabetes (CAROLINA) study will directly compare the newer DPP-4 inhibitor with the older sulfonylurea in 6000 type 2 diabetes patients at high risk of cardiovascular disease receiving usual care
European Association for the Study of Diabetes. Abstracts 200 and 201, presented Thursday, September 26, 2013.
La terapia de primera línea con sulfonilureas aumenta significativamente el riesgo de muerte en pacientes con diabetes tipo 2 en comparación con el tratamiento con metformina, según muestra un nuevo estudio. Investigaciones adicionales mostraron que la combinación de metformina y una sulfonilurea también se asoció con un riesgo significativamente mayor de muerte en comparación con la terapia de combinación de metformina y una DPP- 4 (inhibidor de la dipeptidil peptidasa – 4) o "gliptin".
La presentación de los resultados de ambos estudios a los medios de comunicación durante la reunión de la Asociación Europea para el Estudio de la Diabetes (EASD) 2013, Craig Currie, PhD, de la Universidad de Cardiff, Reino Unido, dijo que los resultados deberían ser un llamado de alerta a los médicos y los autores de las guías clínicas sobre los peligros de la prescripción de las sulfonilureas a pacientes diabéticos.
"Estoy desconcertado ya que todavía están siendo utilizadas", dijo el Dr. Currie a Medscape Medical News. "Las personas deben evitar el uso de un fármaco en el conjunto de las pruebas, por el momento, que demuestra que mata a la gente . "
Adicionalmente dijo a Medscape Medical News, Andreas Pfeiffer, MD, de la Charité Universitätsmedizin de Berlín, Alemania, que moderó la conferencia de prensa de la EASD: las sulfonilureas se utilizan como terapia de primera línea en aproximadamente el 15 % de los pacientes, aunque el uso varía de un país a otro. El tratamiento de segunda línea en Europa y América del Norte incluye típicamente sulfonilureas debido a que son, económicamente, un tratamiento muy barato y constantes y son ampliamente utilizados como terapia de combinación con metformina.
"Ha habido mucho debate sobre esto", dijo el doctor Pfeiffer. "El primer estudio para poner de relieve el riesgo era UKPDS en 1996, en el que hubo un aumento de la mortalidad en el grupo de combinación de metformina más sulfonilureas. Desde entonces, ha habido cerca de 25 estudios diciendo que lo que el UKPDS encontró no es relevante, pero ahora, más señales están comenzando a emerger de otros ensayos " .
Cornelio J. Tack, MD, del Centro de la Universidad de Radboud Nijmegen Medical, en los Países Bajos, dijo a Medscape Medical News que no está excesivamente preocupado por esta cuestión y seguirá utilizando rutinariamente sulfonilureas. "Esto es un poco de una vieja historia que se repite". "Después de haber estado en varios paneles, hay que decir que estoy sorprendido por la creencia generalizada de que las sulfonilureas son peligrosas. Hay muchos países que están convencidos de que no son buenos medicamentos, mientras que en realidad no hay la evidencia de eso. "
Añade que "No todas las sulfonilureas son iguales o la misma cosa. "No hay datos de ensayos clínicos que indiquen que gliclazida es seguro, por ejemplo, señalando los resultados a largo plazo del estudio ADVANCE, que empleaba gliclazida de liberación modificada.
Los datos de la CDPD
En el primer y nuevo análisis reportado en la reunión de la EASD, los investigadores analizaron retrospectivamente la Práctica Clínica de Investigación de enlace de datos del Reino Unido ( CDPD ), un conjunto de datos de más de 10 millones de pacientes que han sido validados como representante de la población del Reino Unido. En su evaluación de la seguridad de las sulfonilureas como terapia de primera línea, se identificaron 15.687 pacientes con diabetes tipo 2 tratados con los fármacos en monoterapia. A modo de comparación, se utilizan 76.811 pacientes diabéticos que fueron tratados con metformina. Hubo 13,6 muertes por cada 1.000 personas-año con metformina y 44,6 muertes por cada 1.000 personas-año con sulfonilureas. Esto se tradujo en un aumento del riesgo del 58% para todas las causas de mortalidad entre los diabéticos tratados con sulfonilureas como monoterapia.
Durante una conferencia de prensa, el Dr. Currie dijo que, a pesar de que las sulfonilureas como glipizida, gliburida y glimepirida, no se utilizan a menudo como tratamiento de primera línea, ya que han sido sustituidos por la metformina, el presente estudio mostró que aproximadamente el 17 % de los pacientes incluidos en la muestra todavía estaban recibiendo sulfonilureas como monoterapia.
"Hay un poco de literatura que apoya esta tesis, si estás buscando información relacionada", dijo el Dr. Currie acerca de los resultados. Por ejemplo, un estudio similar de 23 000 pacientes presentados en ENDO 2012 mostró un aumento similar del riesgo de muerte con glipizida, gliburida y glimepirida, en comparación con la metformina. "Es un poco sorprendente que esto no se analiza más de cerca por los organismos reguladores ", continuó .
En el segundo estudio, los investigadores compararon la terapia de combinación de segunda línea en 33.983 pacientes tratados con metformina y sulfonilureas contra la terapia de combinación en 7.864 pacientes tratados con metformina y un inhibidor de la DPP- 4.
En total, hubo 16,9 muertes por cada 1.000 personas-año en los pacientes con metformina / sulfonilurea y 7,3 muertes por cada 1.000 personas-año en el grupo de metformina / DPP-4. Esto se tradujo en un aumento del riesgo del 35% para todas las causas de mortalidad entre los pacientes tratados con metformina y sulfonilureas en comparación con el otro grupo .
"En mi opinión, la seguridad de las sulfonilureas necesita una evaluación urgente, porque estamos aumentando potencialmente el riesgo de mortalidad por cualquier causa ", dijo el Dr. Currie. En cuanto a los datos de las terapias combinadas, duda que los DPP-4 sean "medicamentos milagrosos", sino que, más bien, la sulfonilurea añadida a metformina aumenta el riesgo de esta combinación particular.
El uso de Sulfonilurea varía en todo el mundo
Para los medios de comunicación, el Dr. Pfeiffer dijo que las guías clínicas destacan los posibles riesgos y beneficios del uso de sulfonilurea en pacientes diabéticos, pero todavía hay una serie de sistemas de salud, como el de Alemania, que requieren a los médicos a prescribir sulfonilureas si un paciente no puede tomar la metformina o si un segundo fármaco se va a añadir.
El costo del tratamiento es la principal razón por la selección de la clase de drogas que todavía se utiliza con frecuencia, debido a que los nuevos inhibidores de la DPP- 4 pueden costar € 2 a € 3 por día, sumando cientos de € cada mes, según el Dr. Pfeiffer. El análisis realizado por el Dr. Currie, dijo, hace que la decisión de tratamiento adecuado sea un poco más difícil para los sistemas de salud para justificar el tratamiento con sulfonilureas.
Personalmente, Dr. Pfeiffer no utiliza esta clase de drogas por más tiempo, como tratamiento de primera línea o de segunda línea, algo que es capaz de hacer debido a una mayor libertad en su hospital académico. Para el Dr. Currie, el tratamiento con pioglitazona es una opción mucho mejor para la terapia de combinación con metformina, a pesar de que el medicamento no se encuentra disponible gratuitamente en todos los países europeos, entre ellos Francia y Alemania.
Dr. Tack, dijo uno de los ensayos cardiovasculares de seguridad en curso de un nuevo medicamento para la diabetes, la linagliptina (Tradjenta de Boehringer Ingelheim), producirá más datos para informar y adicionar a este debate; el estudio de resultados cardiovasculares de linagliptina Versus glimepirida en pacientes con diabetes 2 tipo (ESTUDIO CAROLINA) comparará directamente el nuevo inhibidor de la DPP- 4 con la sulfonilurea en más de 6.000 pacientes con diabetes tipo 2 con alto riesgo de enfermedad cardiovascular que reciben la atención habitual.
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Ten-year follow-up of antidiabetic drug use, nonadherence, and mortality in a defined population with type 2 diabetes mellitus
Diez años de seguimiento del uso de medicamentos contra la diabetes, la no adhesión y la mortalidad en una población definida con diabetes mellitus tipo 2
The results of this study suggest that 5% to 10% of persons with type 2 diabetes mellitus avoid contact with the medical care system. Avoidance persists for at least the first 10 years after diagnosis but is more common in the first year after diagnosis. In addition, secondary failure of sulfonylureas begins within 1 year of diagnosis and continues at a steady pace. Almost 80% of patients initially treated with sulfonylureas added or switched to metformin or insulin within 10 years of diagnosis.
Los resultados de este estudio sugieren que 5% a 10% de las personas con diabetes mellitus tipo 2 evitan o eluden el contacto con el sistema de atención médica. Evitar la prevención durante al menos los primeros 10 años después del diagnóstico es persistente, pero es más común en el primer año después del diagnóstico. Además, el fracaso secundario de las sulfonilureas comienza en el plazo del primer año de diagnóstico y continúa a un ritmo constante. Casi el 80% de los pacientes inicialmente tratados con sulfonilureas, agrega o cambia a metformina o insulina dentro de los 10 años de hecho el diagnóstico.
Dr. Mario R. Lambour E.
CARDIÓLOGO
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Cita del Día
"No es el tiempo el que nos falta. Somos nosotros quienes le faltamos a él".
Paul Claudel