İNFEKSİYONLARA KARŞI KULLANILAN İLAÇLAR
lokmanhekimoglu
Antibiyotik canlı organizmadan elde edilip diğer bir canlı
organizmanın ortadan kaldırılmasında kullanılan maddeleri kapsayan
bir terimdir. Antibiyotikler 2500 yıl kadar önce Çinliler
tarafından kullanılmaya başlanmıştır. Klinikteki etkisi ise ilk
kez 1877 yılında Pasteur ve Joubert tarafından tanımlanmıştır.
1936 yılında sülfonamidin klinikte kullanımıyla başlayan
kemoterapi 1941 yılında penisilinin üretimiyle altın çağına
girmiştir. Bu tarihten sonra geçen 40 yıl içerisinde pek çok
sayıda antibakteriyel ilaç klinikte kullanıma girmiştir. Ancak
ilaç sayısında görülen büyük artışa karşın bunların neden
oldukları reaksiyonların sıklığının arttığıda yadsınamaz bir
gerçektir. Günümüzde kullanılan ilaçların büyük bir
çoğunluğu uygun bir biçimde kullanıldıklarında bile organizmada
önemli zararlar meydana getirmekte olup, uygun olmayan bir kullanış
ile bu risk büyük ölçüde armaktadır. Bu nedenle özellikle
antibiyotik kullanılırken hiç bir ilacın güvenli olmadığı
prensibini kabul etmek yerinde olacaktır.
Antibakteriyel ilaçların farmakolojisine girmeden önce
mikroorganizmalar ve antibiyotikler için kullanılmakta olan
terimlerden de söz etmek gerekmektedir. Konumuz olan kemoterapötik
maddeler mikroorganizmalar üzerindeki etki derecelerine göre iki
gruba ayrılılar.
I-Bakteriostatik etki yaparlar. Bunlar bakteri hücrelerinin
gelişmesini, üremesini önlerler (sülfonamidler), ancak bakteriyi
doğrudan doğruya öldürmezler.gelişmesi ve üremesi duran
bakteriler vücudun hümoral savunma mekanizmaları tarafından
kolaylıkla yok edilebilir.
II-Bakterisid etki yaparlar. Bunlar bakteri hücresini dolaysız olarak
yok ederler (penisilin).Doğal olarak infeksiyon hastalıklarının
tedavisinde bakterisid özelliği olan kemoterapötikler tercih
edilmelidirler.
1.1. Rezistans olayı: Bazı bakteri türleri belirli bir
kemoterapötik ilaca doğal olarak rezistandırlar. Yani o ilaç
tarafından etkilenmezler. Bakteriler yaşam siklusuna bağımlı
olarak bu durumu gösterirler. Rezistansın bir başka şekli
kazanılmış rezistanstır. Burada bakterinin kemoterapötik ile ilk
temasa geli,şinde ilaç bakteri üzerinde etkilidir, ancak temas
süresi boyunca veya tekrarlanan temaslar sırasında ilacın
bakteriyel etkisine karşı çok küçük konsantrasyonlar etkili iken
daha sonraları oldukça büyük konsantrasyonda hatta binlerce kez
daha yoğun konsantrasyonlarda bile etkisiz bulunabilir.
Rezistans, bakterinin kemoterapötiklere in vitro koşullar altında
temas etmesi sonucu oluşabileceği gibi, in vivo olarak da
gelişebilir. Bir kemomerapötik çeşidine karşı duyarlılığını
yitiren bakteri türü buna yakın kimyasal yapıda olan ve benzeri
etki mekanizmasını taşıyan bir kemoterapötiğe de rezistans
kazanır. Bu olaya çapraz rezistans denir. Belirli bir bakterinin
rezistans suşlarının sıklığı, ülkeden ülkeye veya aynı
ülkelerin bölgeleri arasında değişiklik göstermektedir. Aynı
şekilde hastane infeksiyonu yapan bakterilerin rezistans durumu
hastaneden hastaneye değişebilmektedir.
Bakterilerin rezistans kazanması olasılığını azalmak için
antibakteriyel ilaçları, yeterli dozlarda vermek, olabildiğince
kısa sürede kullanmak gerekir. Etkisiz dozlarda kemoterapötik vermek
suretiyle yapılan uzun süreli tedavi, bakterilerinin kolayca
rezistans kazanmasına olanak vermektedir. Kemoterapötiklerin
birkaçının bir arada kullanılması, bakterilerde rezistans oluşum
hızını azaltır.
1.2.Antimikrobik spektrum: Belirli bir kemoterapötiğe duyarlı olan
mikroorganizma türlerinin tümüne o ilacın antimikrobik spektrumu
denir. Bir kısım kemotrapötik ilaçlar sadece bir bakteri türüne
veya bir kaçına karşı etkilidirler. Öteki bazıları ise fazla
sayıda bakteri veya mikroorganizma türlerine karşı etkilidirler.
Bunlara geniş spektrumlu kemoterapötikler adı verilir. ( Örn:
tetrasiklinler, penisilinin bir çeşidi olan ampisilin ). Bu gruptaki
ilaçlar klinikte kullanılmaya elverişli olan ilaçlardır. Çünkü,
infeksiyon etkeni mikroorganizmanın türünün saptanmasına ve
çeşitli ilaçlara duyarlılık derecesinin araştırılmasına olanak
vermeyen durumlarda rahatlıkla kullanılabilmektedirler. Ancak bunlar
normalde barsakta ve cilt üzerinde bulunan safrofit bakterilerle,
gelişmesi frenlemiş olan kandida cinsi mantarların ve bazı
stafilokokların gelişmesine yol açıp ciddi süperinfeksiyonlara
neden olabilirler
( kandida albikans gibi ).
Antibiyogram yaparak antibiyotik kullanılması doğal
olarak uygun tedavi yöntemidir. Duyarlılık testlerinin in vitro
koşullarda belirli bir ilacın infeksiyon etkenine karşı etkin
olduğunu göstermesine karşın o ilaç hastada etkisiz
bulunabilmektedir.
Bunun nedenleri; ya doz eksik verilmiştir ya da ilaç yanlış yoldan
verilmiştir ve yeterli derecede absorbsiyon olamamıştır. İlaç
yerine etki edememiştir. Eksüda ve cerahatın drenajı yapılması
gerektiği halde bu yapılmamıştır. Hastanın immünolojik savunma
işlevleri yetersiz durumdadır. Bazende bu durum aksi olabilir.
Duyarlılık testlerinde etkisiz bulunduğu halde tedavi sırasında
etkenlik gösterebilir.
Görüldüğü gibi, antibiyotik seçerken antibiyotik,
bakteri ikilisinin durumu göz önünde bulundurulmalıdır. Aynı
şekilde hasta ile ilgili bazı faktörlerde ilaç seçimini etkiler.
Hasta daha önce antibakteriyel bir ilacı aldığında
istenmeyen ciddi reaksiyonlar ( özellikle allerjik reaksiyonlar )
göstermisse aynı ilacın tekrar kullanılması sakıncalıdır. Bu
nedenden kişinin yapısının allerjik olup olmadığı kullanılacak
olan antibakteriyel ilacın daha önce kullanılması esnasında tepki
oluşturup oluşturmadığı kesin olarak öğrenilmelidir. Özellikle
penisilinleri kullanırken bu ilacın ilk kez kullanılacağı
kişilerde duyarlılık testi yapılması zorunludur. Karaciğer ve
böbrek işlevleri, savunma öğeleri, kullanılmakta olan ilaçlarda
bu seçimi etkileyen faktörlere girmektedir.
Yeni doğmuş bebeklerde ve yaşlılarda böbrek işlevleri zayıftır.
Bu nedenle özellikle böbrek yoluyla atılan antibiyotiklerin dozu bir
yaşından küçük çocuklarda ve 60 yaşın üstündeki kişilerde
küçük tutulmalıdır.Yaşamın ilk aylarında ve yaşlılarda mide
asit salgılanması oldukça düşük olduğundan ağızdan verilen
penisilinin kan düzeyinin beklenenin üstünde olabileceği
unutulmamalıdır.
Küçük çocuklarda tetrasiklin uygulanması dişlerde renkleşmelere,
hipoplazilere ve bozuk kemik gelişmesine yol açabilmektedir.
Karaciğer ve böbrek fonksiyonları yetersiz hastalarda bu organlar
üzerine toksik etki yaptığı bilinen ilaçları kullanmaktan
kaçınmak gerekir.
Antibakteriyel ilaçların çoğu plesantedan geçebilirler ve sütle
atılabilirler. Fetusta bozukluklar yapabililer. Sülfonomidlein,
streptomisinin, tetrasiklinlerin fetusta belirgin teratojenik etkileri
saptanmıştır. Gebelik dönemindeki hastada antibiyotik kullanmaktan
çekinmek, çok zorunlu olmadıkça kullanmamak gerekir. Ancak
penisilin grubu antibiyotikler gebelikte kullanılabilirler.
Diyabetli hastalar, lösemi, addison hastalığı, immunglobulinlerin
yetersizliği, beslenme bozuklukları olanlar, agronülositoz ve
çeşitli kan hastalığı bulunanlarda infeksiyonlara karşı direnç
azalmıştır. Alkolikler adrenal streroidleri, immünosüpresifler ve
sitostatik ilaçları almakta olan hastalarda da infeksiyonlar kolay
gelişebilir. Böyle kimselerde organizmanın savunma gücü düşük
olduğundan ağız içerisindeki işlemden önce koruyucu olarak
(Profilaktik) antibiyotik vermek yerinde olacatır. Bakteriyel
endokarditi olan hastalarda cerrahi bir girişimden evvel profilaktik
olarak antibakteriyel ilaçlardan yararlanılır. Ancak antibakteriyel
ilaçları kullanırken ağızdan ilaç alamayan hastalarda ilaçların
infeksiyonluk şekilleri genellikle yeğ tutmalıdır.Tedavinin
getireceği parasal yükü de hastanın sosyo ekonomik gücü uygun
değilse göz önünde bulundurmak gerekir.
Seçilen antimikrobik ilacın hastada istenilen etkinliği
gösterebilmesi için, yeterli dozda, uygun aralarla yeterli sürece
verilmesi gerekir (enfeksiyon hastalıklarında antimikrobik ilaç
kural olarak ateş düştükten sonra üç gün daha verilmelidir).
Beta hemalitik sitreptokokların meydana getirdiği infeksiyonlarda
genellikle penisilinler kullanıldığında tedavi 10 gün sürmelidir.
Osteomiyelit tedavisinde ise şikayetler geçtikten sonra 14 gün daha
tedaviye devam edilmesi önerilmektedir.İmmün sistemi depresyonda
olan kimselerde antibiyotik tedavisi normalden daha uzun süre
yapılmalıdır.
Her diş çekiminden sonra antibiyotik verilmesine gerek yoktur.
Çünkü, steril koşullara uyularak yapılan çekimlerden sonra
organizmanın doğal savunma sistemleri görev alırlar. Ancak, infekte
gömük 20 yaş dişlerinin peridontal cepli dişlerin çekiminden
sonra septisemiyi önlemek amacıyla profilaksi için antibiyotik
verilebilir.
Şiddetli peridontal hastalık nedeniyle gingivektomiden sonra
infeksiyonu önlemek için, ağız bölgesindeki plastik
operasyonlardan sonra antibiyotik kullanılabilir. Ancak bu uygulamadan
önce hastadaki olgunun tanısı tam olarak konulmalıdır. Ağız
içerisindeki infeksiyonlarda, ağız boşluğu çevresindeki apse,
bakteriyemi, osteomyelit,dişten kaynaklanan infeksiyon dişeti
iltihaplarında rol alan mikroorganizmalar saptanmıştır. Bunlar
genellikle gram pozitif streptokoklar, stafilokoklar ve füsobakterium,
nukleatumdur.Aynı şekilde ağızdaki infeksiyonlarda gram negatif
bakterilerin de etken olarak rol oynadıkları bildirilmiştir. Ağız
bölgesinde oluşan bir infeksiyon çok çabuk yayılır ve çok ciddi
infeksiyonlara hatta ölümlere bile neden olabilir. Bu nedenden böyle
bir olgudan antibiyotik kullanmak gerekir.
Bilindiği gibi antibakteriyel ilaçlar, bakterilere, funguslar
(antifungal), ya da viruslara (anviral) karşı etki gösteren
ilaçlardır. Bunlar hen doğal kaynaklı hemde sentetik olarak elde
edilirler. Antibakteriyel ilaçlar dişhekimliği pratiğindeki
önemlerine göre şu şekilde sınıflandılabilirler.
Başlıca gram pozitif organizmalara etkili olanlar.
Penisilin
Eritromisin
Sefalosporinler
Linkomisin
Klindamisin
Geniş spekturumlu antibiyotikler.
Tetrasiklinler
Kloramfenikol
Aminoglikozid antibiyotikler
Neomisin
Streptomisin
Kanamisin
Gentamisin
Tobramisin
Amikasin
Öteki antibiyotikler
Vankomisin
Spektinomisin
Novobiosin
Kolistin
Topikal antibiyotikler
Basitrasin
Plomiksin B
Neomisin
Antifungal maddeler
Nistatin
Amfoterisin B
Kandisidin
Griseofulvin
Flusitosin
Sentetik antibakteriyel maddeler
Sulfonomidler
Trimethoprim-Sulfamedhozazol
İdrar yolları antiseptikleri
Methenamin
Nitrofurantoin
Nalidiksik asit
Tüberküloz tedavisinde kullanılan maddeler
İzoniazid
Etambutol
Streptomisin
Aminosalisilik asit
Antiviral maddeler
İzokzuridin
Amantadin
2. GRAM POZİTİF ORGANİZMALARA KARŞI ETKİ GÖSTEREN
ANTİBİYOTİKLERDEN PENİSİLİNLER
Penisilinler, güçlü bakterisid etkileri yanında
toksisiteleri nisbeten düşük olan ve sık kullanılan doğal veya
yarı- sentetik antibiyotiklerdir. İlk bulunan, ve kısa aralıklarla
yeni türevlerinin tıbbi kullanılışa sunulması nedeniyle halen en
hızlı gelişme gösteren antibiyotik grubunu oluştururlar. Başta
Penisillium notatum ve chrysogenum olmak üzere çeşitli Penicillium (
yeşil renkli küf mantarları ) türlerinden ekstraksiyon ve
saflaştırma suretiyle elde edilirler. Penisilin adı Penicillium
türlerinin antibakteriyel etkisini ilk kez gösteren Fleming
tarafından 1929’da verilmiştir. Bu araştırıcı, stafilokok
kolonileri ile örtülü bir kültür plağına tesadüfen düşen
Penicillium sporlarının geliştiği alanların çevresinde stafilokok
kolonilerinin eriyip yok edildiklerini gözlemiştir. Çeşitli
araştırıcıların yaptığı başarısız girişimlerden sonra,
Penicillium kültürlerinden, yeterli derecede saflaştırılmış
penisilin ancak 1940’da Oxford’da Florey, Chain ve çalışma
arkadaşları tarafından edilebilmiştir. Kısa zamanda üretim
yöntemleri geliştirilmiş ve tamamıyla saflaştırılmış
penisilinler fazla miktarda elde edilmeye başlanmıştır. Penicillium
mantarlarının besleyici özel sıvı ortamlardaki kültürlerinden
çeşitli penisilin türleri elde edilmiş ve bunlara penisilin
F,G,O,X,V gibi adlar verilmiştir. Kültür ortamına, özel
substratlar ( prekürsörler) katarak doğal olarak üretilen bu
penisilinlerden sadece iki tanesi, penisilin G ( benzilpenisilin) ve
penisilin V ( fenoksimetilpenisilin ) klinikte kullanılmaya elverişli
olarak değerlerini korumuşlardır.
Doğal penisilinleri, onların çeşitli sakıncalarını düzelten
yarı- sentetik penisilinler ya doğal penisilin’in yapısını
kimyasal manpülasyonlarla değiştirmek suretiyle ya da, çoğu zaman
olduğu gibi penisilin molekülünde ana iskeleti oluşturan 6-
aminopenisilanik asid ( 6- APA )’e, uygun bir yan zincir eklemek
suretiyle elde edilirler.
2.1 KİMYASAL YAPISI
Penisilinler - laktam ve tiyazolidin halkalarının karışmasından
ortaya çıkmış çift halka içeren bir 6- aminopenisilanik asid ( 6-
APA ) türevleridirler. 6- APA, penisilinlerin amid bağından, bir
çok bakteri ve mantarların oluşturduğu amidaz tarafından katalize
edilen hidrolizle ayrılır. 6- APA bazı gram negatif organizmalara
karşı belirgin bir anti bakteriyel etkiye sahiptir.
Bakteriler penisilini gibi - laktamoz ( penisilinaz) fermentini
salgılıyarak parçalanmaktadırlar. Bu yolla antibakteryel etkisi
olmayan penisiloik asid oluşmaktadır.
Yapısında bulunan açil gubunun penisilinin özellikleri üzerine
derin etkileri vardır. Mide suyuna direnç, emilme, bakterilerin
oluşturduğu penisilinaza direnç ve anti bakteryel spektrum
özelliklerinin tümü büyük bir oranda bu grubun yapısına
bağımlıdır.
Tiyazolidin halkasına bağlı bulunan karboksil grubunun başka
maddelerle birleştirilmesi ile tuzlar oluşturulabilir. Örneğin
prokain veya benzatin ile birleştirilmesi sonucu suda çok az eriyen
tuzları aracılığı ile paranteral kullanıldıklarında uzun etkili
penisilinler elde edilmiştir.
2.2. FARMAKOKİNETİK ÖZELLİKLERİ
Penisilin türlerinin çoğunun, mide – bağırsak kanalından
absorpsiyonu önemsiz derecededir ve ağızdan kullanılamazlar; geri
kalanlar ise ağızdan kullanılabilirler, fakat biyoyararlanımları
genellikle tam değildir. Penisilin G tamponlanmış şekilde verilse
bile midede aside dayanıksızlığı nedeniyele parçalanır;
bağırsağa erişebilen kısmının ise apsorbsiyonu değişkenlik
gösteriri ve tam değildir; verilen dozun en fazla % 30’u absorbe
edilir. Aynı kan düzeyini elde etmek için ağızdan dozu, kas içine
dozunun 4-5 katı olmalıdır. Besin varlığında absorpsiyonu daha da
azalır. Fenokseipenisilinler aside dayanıklıdırlar ve absorpsiyon
dereceleri besin varlığında azalmaz; fakat artabilir. -
laktamazlara dayanıklı penisilinlerden, metisilin hariç diğerleri
aside dayanıklıdırlar ve mide- bağırsak kanalından yeterli
derecede absorbe edilirler fakat besin varlığında absorpsiyonları
azalır. Aminopenisilinler aside dayanılıdırlar ve mide- bağırsak
kanalından yeterli derecede absorbe edilirler. Oral verilen
aminopenisilinler kandaki doruk konsantrasyonlarını genellikle
verilişten 1-2 saat sonra oluştururlar.Karboksipenisilinler ve
asilüreidopenisilinler aside dayanıksızdırlar ve bağırsaktan
absorbe edilmezler
( indanilkarbenisilin hariç ).
Penisilinlerin enjeksiyon uygulaması kas içine veya damar içine
olarak yapılır. Aşağıdaki türleri ağızdan verilmez, sadece
enjeksiyonla verilirler: prokain-penisilin G, benzatin- penisilin G,
metisilin, tikarsilin ve asilüreidopenisilinler. Aşağıdaki
penisilinler ise enjeksiyonla verilmezler sadece ağızdan verilirler:
fenoksipenisilinler ve kloksasilinler. Penisilin G’nin oral
absorpsiyon derecesi düşük olduğu için ağızdan verilmesi tavsiye
edilmez ve Türkiye’de ağızdan müstahzarı yoktur.
Penisilinler asidik irritan bileşikler oldukları için, kastan
injeksiyon yerinde ağrı yaparlar. Yanlışlıkla sinir üzerine
enjekte edildiklerinde, orada geçici disfonsiyona neden olurlar.
Çoğunun etki süresi kısa olduğu için 4-6 saatte bir yani günde 4
veya 6 kez injekte edilmeleri gerekir. Bu kadar sık şekilde
injeksiyonun i.m. yapılması, özellikle yüksek dozda penisilin
uygulanıyorsa, sorun yaratır. Bu nedenle doz yüksekse injeksiyonun
damardan yapılması tercih edilir; uygulama yavaş imjeksiyon ya da
damardan injeksiyon şeklinde yapılır. Penisilin G’ nin indike
olduğu durumlarda, kan düzeyinin yüksek olmasından ziyade sürekli
olması isteniyorsa, günde 1 veya 2 kez uygulanması yeterli olan
prokain- penisilin G i.m. uygulanır; daha da uzun bir etki isteniyorsa
benzatin- penisilin G aynı yoldan uygulanır. Bu iki türev suda
süspansiyon yaptıkları için damardan uygulanmazlar. Yüksek dozda
penisilin G uygulanması gerekiyorsa bu ilacın kristalize şeklinin
sudaki solüsyonu damar içine injeksiyon veya damar içine infüzyonla
verilir.
Ağır infeksiyonlarda penisilinler ağızdan verilirler; hastanın
durumu stabilize edildikten sonra, tedaviye aynı ilacın ağızdan
şekli ile ve ağızdan verilen şekli yoksa ağızdan verilebilen
başka bir penisilinle devam edilebilir. Absorpsiyondan sonra
penisilinler vücut sıvıları ve dokuları içine ( beyin, BOS, göz
ve eklemler hariç) serbestçe dağılırlar. Kanda penisilin G,
metisilin, amoksisilin, ampisilin , karboksipenisilinler ve
asilüreidopenisilinler proteinlere orta derecede bağlanırlar ( %
20-62 ), halbuki izoksazolil penisilinler yüksek oranda bağlanırlar
( % 90-96 ). Bu sonuçların antibakteriyel kan düzeyleri yaklaşık
olarak öncelerinki kadar devam eder. Sadece serbest penisilin
fraksiyonunun antibakteriyel etkinliği vardır ve sadece bu franksiyon
dokuya geçebilir. Ekstraselüler sıvıdaki penisilin konsantrasyonu
plazmadaki serbest franksiyonun konsantrasyonuna eşittir. Parenteral
yoldan, bölünmüş olarak günde 6 gram dozunda ( 10.000.000 Ü
penisilin G’ye eşdeğer) verilen penisilinler, serumda 1-10 Ü/ml
arasında değişen bir konsantrasyon sağlayabilirler. Prokain –
penisilin G, 600.000 Ü i.m. injekte edildiğinde doruk serum
konsantrasyonu 1-3 g/ ml olur. Ağızdan 250 mg potasyum penisilin V
veya ampisilin uygulandığı zaman elde edilen ortalama doruk düzey
2.0 g7 ml dolayındadır.
Santral sinir sistemi, göz, eklemler ve prostatta konsantrasyonu
düşüktür. Bakteriyel menenjit hallerinde iltihaplı menenjitlerin
geçirgenliği artar ve penisilinler BOS’ta normaldekinden daha
yüksek konsantrasyonda toplanırlar. Pnömokokal ve menengokoal
menenjitler sistemik penisilin tedavisine iyi cevap verirler. İrritan
etkileri ve konvülsiyon yapabilmeleri nedeniyle ufak miktarda olsa
bile penisilinlerin intratekal uygulanmaları sakıncalıdır. İltihap
hallerinde penisilinlerin lipofilikliği nisbeten az olduğu için,
fagositler dahil, hücrelerin içine girmeleri zordur.
Penisilinlerin ve diğer kemoterapötiklerin vücut sıvılarındaki
antibakteriyel etkinliğini değerlendirirken üzerinde durulması
gereken bir gösterge, ilacın inhibisyon katsayısıdır. Bu katsayı,
ilacın serumdaki, diğer vücut sıvılarındaki veya dokudaki doruk
konsantrasyonunun in vitro saptanan MİK değerine bölünmesiyle
bulunan sayıdır. Öldürü oranına eşdeğerdir. Katsayı bakteri
türüne göre değişir; ne kadar yüksekse ilacın vücutta
antibakteriyel etkinliği o kadar fazladır. Oranın hesabında MİK
yerine MBK değeri kullanılırsa bulunan sayı serum bakterisid
etkinliğini verir. Bu göstergelerin saptanması, olanaksızlık
nedeniyle çok yerde yapılamaz; burada kavramsal önemi nedeniyle
belirtilmişlerdir.
Penisilinlerin büyük bir kısmının eliminasyonu böbreklerden itrah
suretiyle olur: bunların vücuda giren miktarının ancak % 10-20’si
karaciğerde metabolize edilir. kalan kısmı idrar içinde
değişmeden çıkar. İdrardaki konsantrasyonları plazmadakinin
yaklaşık yüz katından birkaç yüz katına kadar değişir;
örneğin günde 6 g ( yaklaşık 10.000.000 Ü ) i.m. penisilin G
uygulandığında idrardaki konsantrasyon 500-3.000 g/ ml olur.
Renal itrahla, büyük ölçüde elimine edilen penisilinler
şunlardır: Penisilin G, metisilin, kloksasili, dikloksasilin,
flukloksasilin, aminopenisilinler, karboksipenisilinler ve
asilüreldopenisilinler. İtrah tubuluslardan salgılanma suretiyle
olduğundan, çok hızlıdır. Böbreklerde penisilinlerin ancak % 10
kadarlık bir kısmı glomerüler filtrasyonla filtrata geçer.
Erişkinlerde böbreklerden saatte 2 g kadar penisilin itrah
edilebilir. Klerenslerinin yüksekliği nedeniyle penisilinlerin
eliminasyon yarılanma ömrü kısa olup yarım saat ile bir saat
arasında değişir. Nefrit veya nefroz gibi tubuluslardan
salgılanmayı bozan durumlarda, itrah yavaşlar ve söz konusu olan
penisilinler vücutta birikebilirler.Yenidoğanlarda böbrek
klarensinin düşük olması nedeniyle, bunlar vücutlarında yüksek
bir penisilin düzeyini uzun süre idame ettirebilirler.
Nafsilin, oksasilin ve penisilin V eliminasyon şekli bakımından
yukarıda sayılan penisilinlerden ayrılırlar. Bunlar yaklaşık
yarı yarıya metabolize edilmek ve 7 veya safraya itrah edilmek
suretiyle karaciğerde elimine edilirler. Nafsilin büyük ölçüde
safra içine itrah edilir ve safra / serum oranı çok yüksektir (
40-400). Sözü edilen penisilinlerin eliminasyon yarılanma ömrü
böbrek yetmezliği halinde fazla uzamaz. Nafsilin kadar yüksek
konsantrasyonda olmasa bile, ampisilin, amoksisilin ve
asilüreidopenisilinler safra içinde MİK değerlerinin üstündeki
konsantrasyonlarda bulunurlar.
Penisilinler gibi anyonik bir ilaç olan probenesid, aynı aktif
transport mekanizması ile renal tubuluslardan salgılandığından
penisilinlerin itrahını yarışma suretiyle azaltır.
2.3.PENİSİLİN TÜRLERİ. O S
İskelet yapısı :
R1-C-NH-HC-CH C- (CH3)2
CO
N CH.COOR2
CH2 Penisilin G
Na+ veya K+ Hassas bakterilerde
( Benzil penisilin
) en etkili olan
Prokain
penisilin Prokain Uzun tesirli
Benzantin
penisilin Benzantin
Fenoksimetil
penisilin H+, K+ veya Ca++ Aside dayanıklı
O CH2
O CH Fenetisilin
K+
CH3
O CH Propisilin
K+
CH2
OCH3 CH3
CO Metisilin
Na+ Penisilinaza dayanıklı
OCH3
Dikloksasilin
Na+ Penisilinaz dayanıklı
C C
N C
O
CH Ampisilin
Na+ Geniş spektrumlu
NH2
penisilinaza dayanıksız
CH Amoksisilin
Na+
NH2 ( p-
hidroksiampisilin )
CH Karbensilin Ca++,
di-Na+, Bazı Gram – bakterilere
COO-
di-K+
etkili geniş spekturmlu
Günümüzde tıpta kullanılan penisilin türleri antimikrobik
spektrumları, farmakokinetik ve kimyasal özellikleri bakımından
alt grupta toplanabilirler. Bu bölümün sonunda beta- laktamaz
inhibitörü üç ilaçla onların bazı penisilinler ile kombine
preparatlarına ayrı bir grup olarak değinilmiştir.
2.3.1. Penisilin G ve Depo Türevleri
Penisilin G’ nin ilaç olarak kullanılan yalın şekli onun potasyum
veya sodyum tuzudur; bunlar kristal şeklinde olduklarından kristalize
penisilin G adını alırlar. Suda fazla çözündüklerinden suda
solüsyon halinde kullanılırlar; bu nedenle aköz kristalize
penisilin G diyede adlandırılırlar. Penisilin G 6- aminopenisilanik
asid’in benzil (C6 H5- CH2- ) türevidir; bu nedenle benzil penisilin
diye de adlandırılır.
Penisilin G’nin depo türevleri, tiazolidin halkasına bağlı
karboksil grubunun, organik bazlar olan prokain ve klemizol ile tuz
yapması suretiyle veya benzantin ile esterleştirilmesi suretiyle
oluşan ve suda pek çözünmeyen prokain-penisilin G; klemizol-
penisilin G ve benzantin penisilin G’dir. Klemizol – penisilin G,
diğer iki ilaç kadar fazla kullanılmaz.
2.3.1.1. Penisilin G:
Kimyasal adı Jenerik adı
CH2 Benzil penisilin Penisilin G
Oral uygulamadan sonra penisilin G’nin ancak üçte biri emilir.
Parenteral kullanılmasına eş değer kan değeri elde edebilmek için
ağızdan 3-5 defa yüksek dozda verilmelidir. Penisilin G’nin
aktivitesinin mide suyunun etkisine karşı çok duyarlı olması,
sindirim sisteminden verildikten sonra düşük kan düzeyi elde
edilmesinin başlıca nedenidir. Sindirim sisteminde en fazla emilme
duodenumdan olur. İnce bağırsakların yukarı kısımlarına inen
penisilin G emilmeden kalın bağırsaklara geçer ve orada bakteriler
aracılığı ile büyük çapta parçalanır. En yüksek kan seviyesi
elde edebilmek için penisilin G, emilmeden kalın bağırsaklara
geçer ve orada bakteriler aracılığı ile büyük çapta
parçalanır. En yüksek kan seviyesi elde edebilmek için penisilin G,
yemeklerden en az bir saat önce ya da yemeklerden 2-3 saat sonra
verilmelidir.
Kristalize enzim G ( sodyum veya potasyum tuzu ) kas arasından çabuk
emilir ve on beş dakika içerisinde plazmada en yüksek düzeye
çıkar.
2.3.1.2. Depo Penisilin G Türevleri
Prokain – penisilin G, klemizol- penisilin G ve özellikle benzantin-
penisilin G suda çok az çözünürler. Bu nedenle suda süt
görünüşünde süspansiyon oluştururlar. Sadece i.m. injeksiyon
suretiyle kullanılırlar; i.v. injeksiyon yapılmazlar. Etkilerinin
uzun sürmesinin nedeni kas içindeki injeksiyon yerinde, süspansiyonu
oluşturan partiküllerden bileşiğin yavaş salıverilmesi ( yavaş
dissolüsyonu) ve bu nedenle yavaş olarak absorbsiyonudur. Absorbe
edildikten sonra ester halindeki bileşik hidroliz edilir ve penisilin
G serbest ( aktif) hale gelir. Prokain penisilin G’nin tek başına
ya da kristalize penisilin G ile kombine ( takviyeli ) olmak üzere iki
tür müstahzarı bulunur; Türkiye’de sadece takviyeli
müstahzarları vardır.
2.3.1.2.1. Prokain – penisilin G
Uzun etki süreli bir penisilin G müstahzanlarının istenildiği ve
yüksek kan düzeyinin gerekmediği çok duyarlı bakterilerden olan
infeksiyonların tedavisinde kullanılır.
2.3.1.2.2. Takviyeli prokain – penisilin G
Bir kısım kristalize penisilin G ve 3 kısım prokain – penisilin G
içeren bir karışımdır. Bileşiminin bu özelliği nedeniyle i.m.
infeksiyondan sonra birkaç saat süre ile kanda yüksek penisilin G
düzeyi oluşturur. Kullanılış amacı yönünden bu olayın fazla
bir pratik önemi yoktur; bu nedenle karışımının belirgin bir
üstünlüğü yoktur. Tükiye’de prokain- penisilin G’ nin sadece
bu şekli vardır.
2.3.1.2.3. Klemizol- penisilin G
Penisilin G’nin, benzimidozal türevi bazik bir madde olan klemizol
ile yaptığı tuzdur. Etkinliği yönünden prokain- penisilin G’ye
benzer. Suda pek çözünmez; su ile karıştırılıp
çalkalandığında süspansiyon oluşturur. Sadece kastan injeksiyon
suretiyle kullanılır. Farmakokinetik özellikleri, dozu, doz
intervali ve kullanış bakımından prokain- penisilin G’ye
eşdeğer sayılır. Klemizol antihistaminikbir maddedir. Ancak
moleküle klemizol katılmasının penisilin G’nin farmakoknetik
özelliklerini değiştirme yönünden yararı vardır.
2.3.1.2.4. Benzatin- penisilin G
İki molekül penisilin G ile dibazik bir madde olan benzantin’in bir
molekülünün amid biçiminde bağlanması suretiyle elde edilen
türevdir. Suda çok az ( 1: 5000 oranında) çözünür. Bu nedenle su
ile karıştırıldığı zaman süspansiyon oluşturur. Sudaki
süspansiyonu, suda daha fazla çözünen ( 1: 250 oranında ) prokain
– penisilin G’ ninkine göre çok daha stabildir. Kas içindeki
injeksiyon yerinden çok daha yavaş absorbe edilir. ve etkisi prokain-
penisilin G’ ninkine göre çok daha uzun ( yaklaşık 4 hafta)
sürer. Buna karşılık, meydana getirdiği kan düzeyi aynı dozdaki
prokain- penisilin G’nin yaptığına göre çok düşüktür.
Benzatin- penisislin G sadece i.m. injeksiyon suretiyle uygulanır.
2.3.2. Aside – dayanıklı Penisilinler
6-APA çekirdeği üzerinde, benzil grubu yerine fenoksi ( C6H5- O
– CH2 ) grubu içerirler. Penisislin G’ye göre aside daha fazla
dayanıklıdırlar. Bu nedenle ağız yolundan alındıklarında
biyoyararlanımları, oral penisislin G’nin – kinden daha
yüksektir. Ağız yolundan verildiklerinde eşit dozda verilen
penisislin G’ye oranla daha yüksek kan düzeyi oluştururlar.
Bu grupta bulunan penisilinler, penisislin V ( fenoksimetilpenisilin),
fenetiselin ( fenoksietilpenisilin ), propisilin, (
fenoksipropilpenisilin )2 dir. Gerçek bir fenoksipenisilin olmayan
azidosilin ( - azidobenzilpenisilin) de bu gruba sokulur. Aside
dayanıklı penisilinlerden Türkiye’de ruhsatlandırılanlar
penisilin V, azidosilin ve propisilindir.
2.3.2.1. Penisilin V
Kimyasal adı Jenerik adı
OCH2
Fenoksimetil penisilin Penisilin V
Bu penisilin türevi asid ortamda penisilin G’ye göre daha
dayanıklıdır ve gastrointestinal sistemden daha fazla emilir ( % 65
). Eşit miktarda verilen penisilin V, penisilin G’ye nazaran 2-5 kez
daha yüksek kan yüzeyi sağlar.
Penisilin V’in emilmesi daha düzenlidir ve yemeklere
yakınlığından etkilenmez. Bunun antibakteriyel spektrumu bedende
dağılımı ve atılması pratik olarak penisilin G’nin aynıdır.
Penisilkin V potasyum tuzu halinde kullanılır. Potasyum tuzunun
emilmesi, serbest asid şekline göre belirgin bir şekilde daha
iyidir.
2.3.2.2. Fenitisilin ve propisilin
Penisilin V’ye göre net bir üstünlükleri yoktur. Ona göre mide-
bağırsak kanalından daha yüksek oranda absorbe edilip daha yüksek
kan konsantrasyonu sağlarlar, aside daha dayanıklıdırlar, fakat
plazma proteinlerine yüksek oranda bağlanırlar ve antibakteriyel
etkinlikleri daha düşüktür.
2.3.2.3. Azidosilin
Penisilin G’nin aside dayanıklı olan - azido türevidir.
Penisilin V’ye göre bir üstünlüğü olması şüphelidir. Her ne
kadar ondan daha uzun aralarla kullanılması tavsiye edilir ise de bu
iki ilacın eliminaston yarılanma ömürleri arasında belirgin bir
fark yoktur.
2.3.3. Beta – laktamazlara ( penisilinazlara ) dayanıklı
penisilinler
Penisilinaza dayanıklı ( antistafilokokal ) penisilinler metisilin,
nafsilin ve izoksazoil penisilinler diye adlandırılan oksasilin,
kloksasilin, dikloksasilin ve flukoksasilin’dir. Metisilin hariç,
diğerleriB. Fragisilin2in bazı suslarının salgıladığı belirli
beta- laktamazlara dayanıksızdırlar.
Metisilin dışındakiler aside dayanıklıdırlar ve ağız yolundan
kullanılabilirler. Ancak nafsilin her ne kadar aside dayanıklı ise
de mide- bağırsak kanalından absorbsiyon derecesi düşük ve
değişken ( % 10-20 ) olduğundan ağızdan kullanılması tavsiye
edilmez. İnjeksiyon suretiyle ( i.m. veya i.v. ) kullanılanlar
metisilin, nafsilin ve oksasilin’dir. Ağızdan kullanılanlar ise
flukloksasilin ve diğer izoksazolil penisilinler; besin, absorbsiyon
oranlarını azalttığından aç karna alınmalıdır.
2.3.3.1. Metisilin
OCH3 Kimyasal adı
Jenerik adı
6-Dimetoksifenil penisilin Metisilin
OCH3
Penisilinaza dayanıklı bir penisilin türevi olmakla birlikte asid
ortamda stabil değildir. Bu nedenle ağızdan kullanılmaz. Genellikle
kas arası ve damar içi yolları ile uygulandığı gibi,
intraartiküler, intraspinal ve subkonjonktival olarak ta verilebilir.
Kas arasından çabuk ve tam emilir. İnjekte edilen dozun % 80’i ilk
dört saat içinde idrarla atılır.
2.3.3.2. Nafsilin
Kimyasal adı
Jenerik adı
2-afoksi-1-naftil
penisilin Nafsilin
OC2H3
Parenteral kullanıldıklarında antibakteriyel spektrumu ve etkisi
açısından izoksazolil penisilinlere eşdeğerdir ( örneğin
oksasilin ). Penisilinaz oluşturanlar da dahil olduğu halde bütün
gram pozitif mikroorganizmalara karşı aktiftir. Nafsilin ağızdan
verildiği taktirde izoksazolil penisilinlere nazaran daha az emilir.
Stafilokokus aureus ve diğer gram pozitif koklara karşı çok etkili
olduğu için, nafsilin ve izoksazolil penisilinler kesin
idantifikasyon bekleyen gram pozitif koklara çok etkili olduğu için,
nafsilin ve izoksazolil penisilinler kesin idantifikasyon bekleyen gram
pozitif kokların neden olduğu ağır infeksiyonlarda başlangıçta
uygulanması gereken antibiyotiktir.
2.3.3.3. İzoksazolil penisilinler (Oksasilin, Kloksasilin ve
Dikloksasilin)
Oksasilin, kloksasilin ve dikloksasilinler sırasıyla sübstitüe
olmamış, sübstitüe monokloro ve diklorofenil grupları içeren
izoksazolil penisilinlerdir. Bu üç penisilin çeşidinin
stafilokoklara ve diğer gram pozitif mikroorganizmalara etkileri
nafsiline yaklaşık eşdeğerdedir. Oksasilin, kloksasilin ve
dikloksasilinin biyolojik yararları sırasıyla % 30,50 ve 50’dir.
Hepsi serum albüminine yüksek oranda bağlanırlar 8 oksasilin % 94,
kloroksasilin % 95, dikloksasilin %98 ). Bunlar arasındaki tek fark
aynı dozda verildiklerinde elde edilen serum en üst düzeyleri ile
devamlılıklarındandır. Kloksasilin ve dikloksasilin sadece oral
yoldan kullanılmak üzere hazırlanmış preparatları vardır.
Oksasilinin ise, hem oral hem de parenteral uygulanacak şekilleri
vardır. Kas arası uygulamalarında iyi bir şekilde emilir ve bu
yolla uygulamalardaki etki hem antibakteriyel spektrum hem de gücü
yönünden nafsiline eşdeğerdir.
2.3.4. Genişçe spektrumlu penisilinler
Bunlar ampisilin, amoksisilin, siklasilin ve episilin ile,
ampsilin’in ön ilaç şeklinde ester türevleri olan bakampisilin ve
bivampisilin’dir. Kimyaca aminopenisilinler diye adlandırılırlar.
Ampisilin, amoksisilin ve bakampisilin dışında kalanlar halen
Türkiye’de ruhsatlandırılmamışlardır.
Genel olarak, bu grup penisilinler, gram – pozitif ve negatif
kokuslara karşı, penisilin G’ye eşit veya yakın derecede etkin,
fakat penisilinaza dayanıklı penisilinlere göre çok daha fazla
etkin olan ilaçlardır. Beta- laktamaz enzimlerinin bazı türlerine
dayanıksızdırlar. Penisilin G’den farklı olarak, sık bir
şekilde hastalık etkeni olan H. İnfluenzae , E. Coli ve Proteus
mirabilis, Shigella ve Salmonella türleri gibi gram negatif basillerin
birçok suslarına karşı etkilidirler. Ampisilin ile amoksisilin
arasındaki fark, esas olarak absorbsiyonla ilgili farmakokinetik
özelliklerindeki değişiklikten kaynaklanır. Ayrıca
amoksisilin’in ampisilin’e göre daha hızlı bakterisid etki
gösterdiği ve daha yavaş rezistans oluşturduğu ileri
sürülmüştür. Siklasilin’in antibakteriyel etki gücü,
ampisilininkine göre düşük, fakat episilininki yaklaşık olarak
eşit derecededir. Bu gruptaki ilaçların hepsi yarı sentetiktirler.
Aside dayanıklıdırlar.
Bağırsakta basit difüzyonla değil, muhtemelen aktif transportla,
kısıtlı kapasite gösteren bir mekanizma ile absorbe olurlar.
Ağızdan aşırı dozda alınırlarsa, absorpsiyon kapasitesi
doyurulmuş olacağı için absorbe edilen miktar artmaz, kalın
bağırsağa geçen miktar artar; bu da oradaki yan tesirleri
artırır.
2.3.4.1. Ampisilin
Kimyasal adı
Jenerik adı
CH - aminobenzil penisilin Ampisilin
NH2
Semisentetik penisilinler içerisinde yararlanabilecek derecede gram
negatif ve gram pozitif bakterilere karşı etkili bir penisilin
türevidir. Sodyum tuzu penisilin V gibi oral yolda kolayca emilir. Kas
arasından ve damardan uygulandığı zaman vücudda dağılımı
penisilin Ggibidir. Ampisilin öncelikle renal yoldan atılır ise de
bu penisilin G kadar hızlı değildir. Ampisilin asidlere dayanıklı
ise de stafilokokların yaptığı penisilinaz üreten stafilokok
infeksiyonlarına karşı ampisilin kullanılmamalıdır. Yumuşak
dokuların gram pozitif kok infeksiyonları ile, duyarlı gram negatif
basillerin yaptığı gastrointestinal veya üriner sistem
infeksiyonlarında oral uygulama, infeksiyon yerlerinde yeterli
konsantrasyonlarda antibiyotiğin ulaşmasını sağlar. Bakteriyel
menenjit veya enterokokların yaptığı endokarditlerde oral dozun 2-5
katı damar yolundan verilmelidir.
2.3.4.2. Ampisilin esterleri
Ampisilin tiazolidin halkası üzerindeki serbest karboksil grubunun
uygun organik bazlarla esterleştirilmesi sonucu oluşan bakampisilin,
plvampisilin ve talampisilin, ampisiline göre daha libofilik
bileşiklerdir ve mide- bağırsak kanalından ona göre çok daha
fazla bir oranda absorbe edilirler. Vücutta ampisiline hidroliz
edilerek etkinlik kazanırlar. Kan düzeyleri eş değer dozda
ağızdan verilen ampisilinin kine göre yaklaşık iki kez daha
yüksektir. Ampisilinin biyoyararlanımı daha yüksek bir benzeri olan
amoksisilinin varlığı ve gastrointestinal yan tesirlerinin (
özellikle diyare ) ampisilininkinden daha sık oluşması, ayrıca
fiyatlarının yüksekliği nedeniyle ampisilin esterleri fazla revaç
bulmamışlardır. Bakampisilin Türkiye’de pazarlan
2.3.4.3.Amoksisilin
Kimyasal adı
Jenerik adı
NO CH -amino( p- hidroksi )
penisilin Amoksisilin
NH2
Amoksisilin sadece ağız yoluyla kullanılan semisentetik bir
penisilindir. Kimyasal yapı ve etki bakımından ampisiline benzer.
Çabuk emilir ( %80 ) ve yüksek plazma düzeyi sağlar. Yan etkileri
ampisilin gibidir. Amoksisilinin antibakteryel spektrumu ampisilin gibi
olduğu için aynı şekilde ve aynı amaçla kullanılır.
Ampisisilinden daha iyi emilir ve daha az diyarelere neden olur. Bir
çok infeksiyona karşı etkileri oral ampisiline eş değerdir.
2.3.4.4. Bakampisilin
Ampisilinin 1- etoksikarboniloksietil esteridir. Ön ilaçtır,
kendisinin antibakteryel etkinliği yok denilecek kadar düşüktür.
Mide - bağırsak kanalından ampisiline göre daha çabuk ve daha
fazla ( %95) absorbe edilir. vücutta ampisiline hidroliz edilerek
aktif duruma getirilir. 1-4 mg bakampisilin yaklaşık 1mg ampisiline
eş değerdir. Mutad günlük dozu 0.8- 1.6 gr dır. İkiye bölünerek
12 saat ara ile verilir.
2.3.5. Geniş Spektrumlu Penisilinler ( Antipsödomonal penisilinler )
Bunlar, karboksipenisilinler olan karbenisilin ve tikarsilin ile
asilüreidopenisilinler olan azlosilin, mezlosilin ve piperasilindir.
Sonuncu ilaç gerçekte piperazin türevi penisilindir. Hepside sadece
paranteral kullanılırlar; mide- bağırsak kanalından absorpsiyon
oranları düşük olduğu için ağızdan kullanılmazlar. Ancak
karbenisilinin daha fazla libofilik olan ve ağızdan alınabilen iki
esteri yapılmıştır; bunlar karindasilin ( indanil karbenisilin ) ve
karfesilindir.
Bu ilaçlara antipsödomonal penisilinler adıda verilir.pseudomonans
aeruginosa’ya karşı etki gücü en düşük olan karbenisilindir.
Tikarsilin ve mezlosilin bu bakteriye karşı karbenisiline göre dört
kez daha güçlü etkilidir. Azlosilin ve piperasilin ise,
karbenisiline göre 8 kez daha etkindir ve halen en güçlü
antipsödomonal etkinlik göstern penisilinlerdir. Ancak ampisilin ve
benzeri penisilinlerin etkilediği diğer gram-negatif basillere
karşı azlosilinin etkinliği ( fakat piperasilinin ki değil ),
tikarsilin ve mezlosilininkinden daha düşüktür. Karbenisilin,
tikarsilin ve azlosilin Klebsiella’ya karşı etkili olmadığı
halde mezlosilin ve piperasilin etkilidir.
2.3.5.1. Karbenisilin
Kimyasal adı
Jenerik adı
Bu drogun CH -karboksibenzil penisilin
Karbenisilin
COONa
Bu drogun antibakteryel spektrumu ampisilininkine çok benzemekle
birlikte, ondan farklı olarak karbenisilin ve gentanisinin birlikte
kullanılması ile psödomonasların bazı türlerine karşı
etkilerinde orta derecede bir snerjizm gözlenir. Karbenisilin disodyum
tuzu paranteral olarak kullanılır. Üriner sistem infeksiyonlarının
tedavisinde karbenisilin indanil sodyum verilmelidir.
2.3.5.2. Asilüreidopenisilin’ler
Penisilinlerin antibakteriyel spektrumunu genişletmek ve daha güçlü
antipsödomonal etkili ve aminoglikozidlerden daha az fosik bir ilaç
bulmak için yapılan incelemeler sonucu geliştirilmişlerdir. Gram
– negatif bakterilere karşı etkinliklerinin yüksek olmasının
nedeni, hücre çeperine sokulma yeteneklerinin ve penisilinlerin
oradaki hedef enzimlerine afiniterlerinin yüksek olmasıdır. Ancak
moleküler yapılarının bu üstünlüğü yanında, beta-
laktamazlara karşı daha duyarlı olmak gibi istenmiyen özellikleri
de vardır. Karbenisilin ve benzerlerine göre, plazma proteinlerine
daha az bağlanırlar; onlar gibi çok az metabolize edilirler. Büyük
ölçüde böbreklerden ve değişmeksizin itrah edilirler; ancak
onlara göre daha fazla bir oranda safra içinde de itrah edilirler. Bu
yoldanda itrah edilmeleri nedeniyle böbrek yetmezliği olgularında
eliminasyon yarılanma ömürleri nisbeten az uzar; yaklaşık 1
saatlik normal değerinden, en fazla 4 saate kadar çıkar. Bu durumda
vücutta önemli ölçüde birikme olmaz. Diğer bir özellikleri, doza
bağımlı kinetik göstermeleridir. Bu nedenle dozlarını tavsiye
edilen doz aralığının ötesinde arttırmaktan sakınmak gerekir.
Belirli bir dozdan sonra ekstrarenal itrah ( safra içine olan )
doygunluğa erişir ve ufak bir doz artması vücuttaki ilaç
konsantrasyonunu orantısız derecede fazla artırır.
2.3.6. Diğer penisilinler
Yukarıdaki sayılanlardan başka halen kısıtlı indikasyonlarda
kullanılan veya araştırma döneminde olan aşağıdaki ilaçlar
vardır.
2.3.6.1. Amidinopenisilinler
Bu grupta halen amdinosilin (mesilinam ) adlı bir ilaç vardır.
Diyare etkeni bakteriler bu ilaca ileri derecede duyarlıdırlar.
Penisilinler ve sefalosporinlerden farklı olarak, gram-negatif
bakterilerin çeperinde esas olarak PBP 2’ye afinite gösterir. Beta-
laktamazlara duyarlıdır.
2.3.6.2. Temosilin
Dar spektrumlu, beta – laktamazlara dayanıklı ve gram – negatif
basillere etkili yeni bir penisilindir.
2.3.6.3. Beta-laktamaz İnhibitörleri ve Penisilinlerle Kombine
Preparatlar
Bakterilerde beta- laktamaz enzimlerinin üretimi, penisilinlere
karşı doğal rezistansta ve rezistans kazanılmasında en önemli ve
en yaygın bir faktör olduğu için, penisilinlerin etki gücünün
artırılması ve spektrumunun genişletilmesi amacıyla ilaç
yapımcıları iki yaklaşıma başvurmuştur: i) Beta – laktamaza
dayanıklı penisilinlerin geliştirilmesi: Bunun örnekleri daha önce
belirtilmiştir. ii) Beta- laktamazları irreversibl inhibe eden ve
bakteri çeperindeki penisilin bağlayan proteinlere dokunmayan enzim
inhibitörlerinin geliştirilmesi: Bunların örnekleri aşağıda
belirtilen klavulanik asid, sulbaktam ve tozabaktamdır. Bu maddeler,
beta- laktamazların intihar eden inhibitör ( suicidal inhibitor) tipi
irreversibi inhibitörüdür. Şöyle ki önce beta- laktamazlar
tarafından ufak molekül parçalarına ayrılırlar ve bunlardan biri
enzimi irreversibl olarak inaktive eder ( onun intiharına yol açar ).
Ancak çok az sayıda beta- laktamaz türü bu maddelere
dayanıklıdırlar.
Beta – laktamazlara dayanıklı penisilinler ( kloksasilin’ler gibi
) de gerçekte beta- laktamazları inhibe ederler; fakat hem “
kötü” substrat olmalarından dolayı kompetitif ve reversibl
inhibitörlerdir ve hem de aynı zamanda enzim indüksiyonu yaparlar.
İi 1.) Klavulanik asid ve sulbaktam :
Bu iki irreversibl beta- laktamaz inhibitörden ilki, Steptomyces
clavuligeris’ den elde edilen klavam türevi bir antibiyotiktir.
İkincisi penisilanik asidin sulfon türevidir. İkisi de tuz ( sodyum
veya potasyum klavulanat ve sulbaktam sodyum ) şeklinde kullanılır.
Sulbaktam mide- bağırsak kanalından, klavulanik aside göre daha az
absorbe edilir; ancak sulbaktam + ampisilin içeren kombinasyon, ön
– ilaç ( sultamisilin) şekline getirilerek absorpsiyonu
artırılmıştır ve oral kullanılabilir. Sulbaktam kısmen ve
klavulanik asid tamamen böbreklerden elimine edilir. sulbaktam BOS
içinr diğerine göre daha fazla girer. Sulbaktam sulu ortamda
diğerine göre daha stabildir.
Tek başına sulbaktam sodyum içeren injensiyonluk müstahzarlar bazı
ülkelerde pazarlanmıştır.
İi 2.) Tazobaktam:
Tiazolilmetilpenisilanik asid sulfon türevidir. S. aureus’un
salgılandığı beta- laktamazlardır.
2.3.6.4. Amoksisilin + Klavulanik asid kombinasyonu (Amoksiklav,
Augmetin)
Amoksisilin’in antibakteriyel etkinliği, beta- laktamaz üretmeleri
nedeniyle ona rezistan olan, yukarıdaki bakteri türlerini içerecek
şekilde genişletir. Bu bakterilere bağlı otit, sinüzit ve diğer
yukarı solunum yolu infeksiyonları, gonokokal uretrit, intrapelvik
ve intraabdominal infeksiyonların tedavisinde kullanılır.
Müstahzanlarında amoksisilin / klavulanik asid oranı 4/1’dir.
2.3.6.5. Ampisilin + sublaktam kombinasyonu (Duocid ve Alfacid)
Ampisilin’in antibakteriyel etkinliğini, beta- laktamaz üretmeleri
nedeniyle ona karşı rezistans kazanmış ve böyle olmasaydı
duyarlı olabilen, yukarıdaki bakteri türlerini kapsayacak şekilde
genişletir. Bu bakterilere bağlı otit, sinüzit ve diğer yukarı
solunum yolu infeksiyonları, akciğer infeksiyonları, cilt, yumuşak
doku ve kemik infeksiyonları, gonokokal üretrit, pelvis inflamatuvar
hastalığı ve intraabdominal infeksiyonların tedavisinde
kullanılır. in vitro çalışmalar bu kombinasyona ve diğerlerine
bakterilerde kolay rezistans oluşmadığını göstermiştir; ancak
klinik kullanıştaki davranış yeterli derecede incelenmemiştir.
Müstahzarlarında ampisilin / sulbaktam oranı 2/1’dir.
Türkiye’de i.m. veya i.v. kullanılmaya özgü 0.25, 0.5 g ve 1g
ampisilin içeren şekilleri ve ayrıca kombinasyonu bir ön- ilaç
olan sultamisin şeklinde içeren oral şekilleri ( 375 mg’lık )
tablet ve 250 mg / 5 ml’lik süspansiyon) pazarlanmıştır. Dozu
içinde ampisiline göre saptanır.
2.3.6.6. Tikarsilin
Kimyasal adı
Jenerik adı
(6-karboksil-3- tienil –asetil) penisilin Tikarsilin
Bu drog gram pozitif ve gram negatif mikroorganizmaları kapsayan bir
spektruma sahiptir. Psödomonas aeruginosa türlerinin neden olduğu
hastalıklar dahil, gram negatif infeksiyonların tedavisinde
indikedir. Genellikle aminoglikozidlerle birlikte kullanılır.
tikarsilin sindirim sisteminden kolaylıkla emilmez. Damar yolundan ya
da kas arasından kullanılmalıdır. İntramüsküler uygulamadan
30-60 dakika sonra en yüksek serum konsantrasyon elde edilir.
Tikarsilin orta derecede serum proteinlerine bağlanır (%45) ve
değişmeden idrarla yüksek konsantrasyonlarda atılınır.
2.4. PENİSİLİNLERİN KULLANILIŞI
Penisilinler, güçlü bakterisid ilaçlar olmaları, alerjik olmayan
kimselerde toksisitelerinin çok düşük olması ve yeni çıkanlar
hariç, düşük fiyatlı olmaları nedeniyle infeksiyonların tedavisi
için ( ve kısıtlı sayıda indikasyonda profilaksi için ) en sık
kullanılan antibiyotiktir.
2.4.1. Tedavi için Kullanılışları:
Penisilinler aşağıdaki infeksiyonların tedavisinde kullanılırlar:
2.4.1.1. Üst solunum yolu infeksiyonları
Bakteriyel tonsilit olgularının çoğu Srep, pyogenes’e
bağlıdır. Oral penisilin V ile 10 gün süren tedavi yapılır.
Bunun yerine 2.400.000 Ü i.m. tek doz halinde benzantin- penisilin G
uygulanabilir. İnfeksiyöz mononükleoz olasılığı dışlanmak
koşuluyla, ağızdan penisilin V yerine ampisilin kullanılabilir.
Alternatif tedavi ko- trimoksazolile yapılır. Difteride spesifik
antitoksin ile birlikte parenteral penisilin G uygulanır; alternatif
eritromisindir. Portörlerin tedavisinde penisilin G daha belirgin bir
şekilde başarılıdır. Epiglottitis’te H. İnfluenzae’dir.tedavi
i.v. ampisilin ile yapılır. Bakteri suşu ampisiline rezistan ise
kloramfenikal kullanılmalıdır.
2.4.1.2. Alt solunum yolu infeksiyonları
Strep, pneumoniae’ye karşı penisin G uygulanır. İnfeksiyonlarda
alternatif ilçalar rifambin ve vonkamisindir. Bebeklerin ve küçük
çocukların H. İnfluenzae’ye bağlı pnömonilerinin tedavisi
paranteral ampisilin veya oral amoksisilin ile yapılır. Nozokomial
pnömonilerde P. Aeruginosa ise karbenisilin veya
asilureidopenisilinleri bir aminoglikozid ile kombine uygulamak
gerekir; eğer etken Staph aureus ise penisilinaza dayanıklı
penisilin veya birinci kuşak sefalosporin kullanılır. aspirasyon
pnömonisi gibi anaerob bakterilerin rol oynadığı durumlarda
penisilin G yüksek dozda kullanılır; alternatif ilaç
klindamisindir.
Çeşitli nedenlere bağlı bakteriyel bronkopnömonilere karşı
hastanın yaşına ve diğer durumlara göre genellikle ampisilin
penisilinaza dayanıklı penisilinler, antipsödomonal penisilinler tek
başlarına veya bir aminoglikozid veya bir sefalosporinle birlikte
kullanılırlar. Kronik bronşitin akut hecmelerine karşı amoksisilin
veya ampisilin ile genellikle başarılı sunuç alınır. Alternatif
ko- trimoksazol veya tetrasiklindir.
2.4.1.3. Kulak infeksiyonları
Akut otitis media, genellikle akut sinüzit için sayılan bakterilere
bağlıdır ve aynı şekilde tedavi edilir. Kronik olgularda ise karma
bir bakteri florası vardır; tedavide penisilin ve diğer
antibiyotikler kullanılır.
2.4.1.4. Cilt ve yumuşak doku infeksiyonları
Pyodermalar stafilokoklara bağlı ise penisilinaza dayanıklı
penisilinlerle, streptokoklara bağlı ise oral penisilin V ile veya
paranteral penisilin G ile tedavi edilirler. Erispel ve sreptokokal
lenfanjitte en tercih edilen ilaç penisilin G dir. Selülit Staph.
Aureus’a bağlı ise penisilinaza dayanıklı penisilinlerle,
streptokoklara bağlı ise penisilin G ile tedavi edilir. çocukların
H. İnfluenzae’ ya bağlı selülitinde amoksisilin genellikle
yeterlidir; bakteri rezistans gösteriyorsa ko-trimoksazol
kullanılır. Posperatif yara infeksiyonlarında etken Staph . aureus
ise uygun bir penisilin kullanılabilir; Gazlı gangrenin tercih edilen
ilacı penisilin G’dir.
2.4.1.5. SSS infeksiyonları
Menengokoal ( N. Meningitidis’e bağlı ) ve pnömokokal menenjitin
tedavisi i.v. penisilin G ile yapılır.Beyin abselerinin tedavisinde
cerrahi, girişim yanında, absenin yerine göre, değişik
kemoterapötiklerle tedavi yapılır.
2.4.1.6. İnfektif endokarditler
Bu hastalıkta etken, olguların yarıya yakınında Strep, viridans,
yaklaşık 1/4' ünde stafilokoklar ve geri kalanların büyük bir
kısmında enterokoklar ( Strep,faecalis )’dir. Viridans
endokarditinde en az iki hafta yüksek dozda (6-12 milyon Ü/gün )
penisilin G ile streptomisin veya tercihen gentamisin kombinasyonu
uygulanır. Enterokoklara bağlı endokarditte, anılan kombinasyonla 6
haftaya kadar varabilen parenteral tedavi yapılır. Stafilokoklara
bağlı olgularda penisilinaza dayanıklı bir penisilin ile gentamisin
kombinasyonu kullanılır.
2.4.1.7. Barsak ve safra yolları infeksiyonları
Shigella’ya bağlı enteritlerde ampisilin uygulanır; fakat
fluorokinolonlar ve ko-trimoksazol buna tercih edilir. Amoksisilin,
yeterli derecede etkili değildir. Salmonella infeksiyonlarında (tifo
dahil )
amoksisilin, ko- trimoksazol ve ampisilin; kloramfenikolun
seftriaksonun ve fluorokinolonların alternatif olarak
kullanılabilecek ikinci sıradaki ilaçlardır. Safra yolları
infeksiyonlarında, gram-pozitif enterokokları ve gram-negatif
enterobakterileri kapsayan karma bir flora sorumludur. Bunlara karşı
ampisilin ile bir aminoglikozid veya sefalosporin kombinasyonu
kullanılır. Peritonitlerde aerobik gram- negatif basiller, anaeroblar
ve enterokokları içeren karma bir flora, infeksiyon etkenidir. Bu
durumda bir antipsödomonal penisilin ile bir aminoglikozid
kombinasyonu veya daha iyisi “aminoglikozid + klindamisin (veya
metronidazol) + penisilin G ( veya ampisilin )” kombinasyonu
uygulanır.
2.4.1.8. İdrar yolu infeksiyonları
Kronikleşmemiş ve komplikasyon yapmamış akut yalın idrar yolu
infeksiyonlarında olguların % 90’dan fazlasında etken E.
Coli’dir. Bunlara karşı oral ampisilin veya amoksisilin
kullanılır; alternatif ilaç ko-trimoksazol ve fluorokinolonlardı.
Amoksisilin’in 3 g’lik tek dozu etkili olabilir. Akut sistitlerinde
de oral 3 g’lık tek doz amoksisilin başarılı olabilir.
Komplikasyonlu ve kronikleşmiş idrar yolu infeksiyonlarında
ampisilin veya amoksisilin 7-14 gün süre ile ağızdan uygulanır:
alternatif ilaçlar ko- trimoksazol, nitrofurantoin ve
sulfizoksazol’dur. Akut komplikasyonsuz prostatitlerin tedavisi
yukarıda aynı nitelikteki akut idrar yolu infeksiyonları için
belirtildiği şekilde yapılır. Kronikleşmiş prostatit, ilaçlar
trimetoprim, doksisiklin ve indanil karbenisilin’dir; bunların hepsi
ağızdan kullanılır.
2.4.1.9. Seksüel temasla geçen hastalıklar
Bazı ülkelerde beliren penisiline- rezistan N.gonorhroeae suşlarına
rağmen halen gonore ve sifiliz tedavisinde en tercih edilen ilaç
penisilinlerdir. Kadınların pelvik inflamatuvar hastalığında
yüksek dozda penisilin G veya antipsödomonal penisilinler ile
birlikte tetrasiklinler veya aminoglikozidler veya klindamisin ya da
metronidozal kombine kullanılabilir. Penisilin + beta- laktamaz
inhibitörü kombinasyonlarından da yararlanılabilir.
2.4.1.10. Kemik ve eklem hastalıkları
Septik artritlerde, hastalık etkeni olan bakterilerinin türü
hastanın yaşına göre değişir. Etkenin türüne göre penisilin G,
penisilinaza dayanıklı penisilin ile paranteral tedavi yapılır;
yenidoğanların osteomyelitinde, tedavi penisilinaza dayanıklı
penisilin + aminoglikozid kombinasyonu ile yapılır.
3. PENİSİLİNLERE KARŞI ALLERJİK REAKSİYONLAR VE YAN ETKİLERİ
3.1. Allerjik Reaksiyonlar
Penisilinlerin nontoksik olmalarına karşıt, penisilinlere karşı
allerjiler çok önemli problemdir. Her ne kadar çevrede bulunan
doğal penisilinlere karşı kurumsal olarak hassaslaşma mümkün ise
de, penisiline karşıallerjik reaksiyonlar antibiyotik döneminin
başlangıcından beri artmaktadır. Daha önceden bu droglarla tedavi
görmüş kimselerde penisilin allerjisi daha sık gözlenmektedir. Bu
da bize terapötik ya da profilaktik olarak penisilinlerin
kullanılmasının duyarlılığın artmasının en önemli bir nedeni
olduğunu göstermektedir.
Penisiline karşı görülen allerjik reaksiyonlar üç’e
ayrılabilir; bunlar hemen hızlanmış ve geç reaksiyonlardır. Hemen
görülen reaksiyonlar değişik ciddiyettte olur ve anafilaktik şoka
kadar gider. Hızlanmış reaksiyonlar hastaların %1-3’ünde
görülebilir ve ürtiker tipinde oluşumlardan prüritislere kadar
giden şikayetlerdir. Ateş ve arteraljiler daha az görülür. Geç
reaksiyonlarda kontakt dermatitisi, makulo-papuler ve diffuz
eritematöz döküntüler, eritema nodozum ve Stevens- Johnson sendromu
gibi deri belirtileri ön plandadır. Geç reaksiyonların T
lenfositlerin karıştığı inmün reaksiyonlara bağlı olduğu
anlaşılmıştır. Bir çok kimsenin hasssalaşmasına neden olan
maddenin penisilinlerin bir metaboliti olan D-benzilpenisilanik asid
olduğu kabul edilmektedir. Penisiline karşı oluşan anaflaktik
şokun tedavisi ile diğer anaflaktik şokların tedavileri aynıdır.
3.2. Yan Etkileri
Pensilinler en güvenilir ilaçlardandır ve serum konsantrasyonları
takip edilmez ancak yine de yan etkileri görülebilmektedir.
3.2.1. Aşırı duyarlılık
Bu penisilinlerin en önemli yan etkisidir. Penisilinlere karşı
aşırı duyarlılığın meydana gelmesine neden olan yapı
metabolitleri penisiloik asiddir. Bu asid proteinlere bağlanarak
allerjik reaksiyonu başlatan hapten olarak görev yapar. Hastaların
yaklaşık %5’de, makulopapüler cilt döküntülerinden anjioödeme
( dudaklar,dil ve göz çevresinde ) ve anaflaksi’ye kadar değişen
oranlarda allerjik reaksiyonlar görülür. -laktam antibiyotikleri
arasında çapraz allerjik reaksiyonlar oluşabilir. Tüm
penisilinlerle cilt döküntüleri oluşmasına rağmen en çok
anpisilin kullanımıyla görülürler. Ampisilinle tedavi edilen
mononükleozu olan hastaların hemen hemen hepsinde makülopapüler
döküntüler görülmektedir.
3.2.2. Diyare
Normal bağırsak florasının değişme nedeniyle ortaya çıkan
diyare önemli bir klinik problemdir. Dahan çok bağırsaklardan
yetersiz olarak emilen veya antibakteriyel spektrumu genişletilmiş
antibiyotiklerin kullanımı sonucunda meydana gelir.
3.2.3. Nefrit
Tüm penisilinler, özellikle metisilin akut interstisyel nefrite yol
açabilir.
3.2.4. Nörotoksisite
Yüksek kan konsantrasyonları oluşacak olur ise ya da intratekal
olarak enjekte edilirlerse nöbetlere neden olabilirler. Epileptik
hastalarda bu risk özellikle vardır.
3.2.5.Trombosit fonksiyonlarında bozulma
Bu yan etki agglutinasyonda azalma şeklindedir. Antipseudomonal
penisilinler ( karbenisilin ve tikarsilin ) ve bir dereceye kadar
penisilin G ile ortaya çıkar. Antikoagulan alan hastalarda veya
kanama eğilimi olan hastalarda bu özelliklere dikkat edilmelidir.
3.2.6. Katyon toksisitesi
Penisilinler genellikle sodyum veya potasyum tuzları olarak
uygulanırlar. Toksisite penisilinle birlikte alınan yüksek miktarda
sodyum veya potasyum nedeniyle gelişebilir. Aşırı sodyum
hipokalemiye neden olabilir. Bu yan etkiyi önlemek amacıyla, daha az
ilacın dolayısıyla daha az katyonun vücuda alınmasını
sağlayacak en etkili antibiyotik kullanılmalıdır.
KAYNAKLAR
1.Acar, J. F. (ed ). - Lactamase inhibition: Pharmacology
Antimicrobial Activity and Pharmacokinetics, Advanced Therapeutics
Communications, Inc, Secausus, N.Jersey,1985.
2.Barza, M. Antimicrobial spectrum, pharmacology and therapeutic use of
antibiotics, Part 2: Penisilins, Am.J.Harp.Pharm.34: 57,1977.
3.Barza, M: Penicilins, Handbook of Drung Therapy’de ( ed. R.R.Miller
ve D.J. Greenblatt ), s.1.Elsevier, Newyork, 1979.
4.Bush, K.: Characterization of -lactamases, Antimic, Agents
Chemother, 33: 259,1989.
5.Cole, P. ve D.E. Roberts: Ampicillin and anternatives. Brit. Med.j.
286: 1147,1989.
6.Perçin, S. , Cantürk M. Obuz V., Farmakoloji , 2. Baskı , Ankara ,
1992
7.Rollas S., İlaçların Metabolizması, Marmara Üniversitesi yayın
no: 525, Eczacılık Fakültesi yayın no: 10, İstanbul,1992 .
8.Johnson, J.E.: Penicillion allergy. JAMA 213: 1042,1970.
9.Porter, J ve H. Jick: Amoxycillin and ampicillian: rashes equally
likely, Lancet 1: 1037,198
10.Kayaalp S.O. , Rasyonel Tedavi yönünden Tıbbi Farmokoloji,
Cilt-1, 7. baskı, Ankara, 1994
11.Rolinson, G.N. : - lactam antibiotics,J.Antimic,Chemother, 17:
5,1986.
12.Berkman K., Dedeoğlu A., Onat F., Oktay Ş., Toker F., Sağlık
Meslek Yüksek Okulları için Farmokoloji, Marmara Üniversitesi
yayın no: 526, Tıp Fakültesi yayın no: 6, İstanbul,1992.
13.Çevirenler : Akcasu A. , Özüner z., Eşkazan E., Temel Tıp
Farmakolojisi, 2. Baskı, Nobel Tıp Kitabevi, 1989
14.Tuomanen, E :. Antibiotics which kill nan- growing bacteria. TIBS
8:121 1987.
15.Wright,A. J. Ve C.J. Wilkowske: The penicillins, Mayo Clin.
Proc.58:21,1983.