Grafico logP ( coefficiente di ripartizione) e pH
nikned
sto diventando matto a trovare questo grafico.
La questione è come varia il logP di sostanze acide basiche e neutre in
funzione del pH.
Sinceramente non riesco a trovare nessun nesso tra ionizzazione e solubilità
nella fase organica e acquosa
Qualcuno sa aiutarmi?
Soviet_Mario
Scusa, io non ho capito bene la tua domanda.
In linea molto generale (e assumendo di operare in soluzioni
abbastanza diluite da non avere fenomeni di associazione, o
di dissociazione di dimeri preesistenti, ma garantendo solo
specie monomere);
la forma neutra di una molecola avrà un proprio coefficiente
di partizione
Le sue forme ionizzate, anionica, cationica, o
multi-cariche, avranno ciascuna un proprio coeff. di
partizione spesso molto diverso dal primo citato
(spessissimo si incrementa la solubilità in acqua e cala
vistosamente in ottanolo, anche se non è una regola ferrea).
Se poi a questa considerazione aggiungi il fatto che la
distribuzione percentuale di una molecola tra i suoi diversi
stati di ionizzazione (o dissociaz. come preferisci) varia
col pH (specie nei pressi delle varie pKb' o pKa'), allora è
chiaro che cambierà anche la partizione "apparente"
complessiva, che è circa la media ponderata dei due
coefficienti delle singole forme (pure), pesata per la
proporzione di specie neutra e dissociata presenti al dato pH.
La percentuale (o distribuzione) varia ricavandola ad es.
dalla HEndersson-Hasselbach (*)
consideriamo un acido debole distribuito a cavallo della
prima dissociazione
Ca = conc. della specie neutra non dissociata
Cs = conc. della specie dissociata come monoanione
Ctot = concentrazione analitica totale = Ca + Cs (per def.)
pH = pKa' - Log (Ca / Cs)
Log(Ca / Cs) = pKa' - pH
(*) questa formula funge bene con una differenza tra le
varie pKa successive di circa 4 o 5 unità (e imho potrebbe
essere stiracchiata sino alle 3 unità, perdendo accuratezza,
ma crolla se le curve di tamponamento si sovrappongono più
estesamente, come capita manco raramente, nel qual caso
servono formule meno approssimate)
Ca / Cs = 10^(pKa' - pH)
Ca / (Ctot - Ca) = 10^(pKa' - pH)
Ca / (Ctot - Ca) = 10^pKa' * 10^(-pH)
Ca / (Ctot - Ca) = 10^(-pH) / 10^(-pKa')
Ca / (Ctot - Ca) = [H+] / Ka'
chiamiamo N il termine (noto) 10^(pKa' - pH)
o anche, è uguale, il rapporto lineare [H+] / Ka'
Ca / (Ctot - Ca) = N
Ca = N * Ctot - N * Ca
Ca = N * Ctot / (N + 1)
fraz Ca = Ca / (Ca + Cs) = Ca / Ctot
fraz Ca = N / (N + 1)
fraz Cs = 1 - fraz Ca = 1 / (N + 1)
(ricorda che N contiene l'effetto del pH del mezzo)
se Pa e Ps sono i due coeff. di partizione di A e S rispett.
Pmedio = Pa * fraz Ca + Ps * fraz Cs
Pmedio = Pa * N / (N - 1) + Ps / (N - 1)
Pmedio = (Pa * N + Ps) / (N - 1)
se vuoi sbizzarrirti coi logaritmi ...
tieni conto che è un' analisi molto approssimata, che assume
che l'acido non interagisca con sé stesso, il sale nemmeno,
e nemmeno l'uno con l'altro (questo spesso avviene in sol.
molto diluite), e vale per acidi (o basi) monovalenti o, se
polivalenti, tali che la Ka'' sia almeno 10000 (meglio
100000, forse anche solo 1000) volta inferiore alla Ka', e
che il pH del mezzo sia negli intorni della Ka' considerata
(a meno di un paio di unità diciamo).
Se il pH del mezzo è più vicino alla Ka'', ovviamente si
dovrà considerare quel secondo stadio di dissociazione
Ah ... in tutta onestà, non l'ho letta su libri, ci ho solo
ragionato su, e non ho manco controllato i conti : ti invito
quindi alla cautela e all'esame critico di quanto ho
scritto, e come minimo a replicare i passaggi dove potrei
avere messo delle sviste.
ciao
Soviet
PieroPPP
"nikned" <antisp@m> ha scritto nel messaggio
news:4d4e7712$0$1337$4faf...@reader2.news.tin.it...
> Ciao a tutti,
> sto diventando matto a trovare questo grafico.
>
> Sinceramente non riesco a trovare nessun nesso tra ionizzazione e
Come no? Pi� � ionizzata, pi� la solubilit� sar� spostata verso la fase
acquosa.
Tanto � vero che per sostanze ionizzabili (acide o basiche), non ha molto
senso parlare di logP, ma si usa invece il parametro logD (pH=X), che � la
stessa cosa ma misurato/calcolato a un preciso pH che deve venir specificato
(in farmacocinetica spesso naturalmente � 7.4, quello fisiologico, o 4, pi�
simile a quello dello stomaco)
Un eventuale grafico � sicuramente legato alle particolare propriet� di una
specifica sostanza sostanza; e se lo cerchi come logP contro pH
probabilmente non lo trovi perch� per definizione logP � indipendente dal pH
--
Piero
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nikned
La risposta di soviet è un po' troppo complessa per me e quella di Piero va
un po' contro la domanda d'esame che devo affrontare.
Ve la ripongo pari pari cosi mi dite cosa scrivereste voi durante un esame:
"Coefficiente di ripartizione per farmaci neutri e carichi, regola di
lepisky, grafico di come varia il logP di un farmaco acido, basico o
anfotero in funzione del pH"
Io so la prima parte, i farmaci neutri hanno coeficiente di ripartizione P
che va da 10^ -6 a 10^+6 , questo parametro ci dà un idea sulla lipofilia
del farmaco
Si usa il logP per convenzione che andrà da -6 a +6, maggiore è il logP
maggiore è la lipofilia del farmaco.
Per la determinazione del logP il usa il normal ottanolo per la fase
organica e l'H2O o tampone per la fase acquosa, P è il rappotro tra la
concentrazione del farmaco nella fase organica/ conc farmaco fase acquosa.
Il coeficiente di distribuzione D è il coeficinte di ripartizione per le
molecole ionizzabili, ovvero carichi
logD = logP * % ionizzazione <--- è giusta? l'ho capita bene?
la % di ionizzazione la si trova con la formula di Henderson- Hasselback
%ionizzazione= 100/ 1+ 10^(pH-pKa) per le molecole acide
%ionizzazione = 100 /1+ 10^(pKa -pH) per le molecole basiche.
Regola del lepisky
PM<500 dalton
Molecola con legami H sia accettore che donatore <5
Numero di eteroatomi (N,O) <10.
2<logP<4
Se il farmaco non rispetta almeno 3 di queste regole non viene preso in
considerazione
Il resto della domanda è ancora mistero...
PieroPPP
"nikned" <antisp@m> ha scritto nel messaggio
> Grazie soviet e grazie piero,
>
> La risposta di soviet è un po' troppo complessa per me e quella di Piero
> va un po' contro la domanda d'esame che devo affrontare.
> Ve la ripongo pari pari cosi mi dite cosa scrivereste voi durante un
> esame:
>
> "Coefficiente di ripartizione per farmaci neutri e carichi, regola di
> lepisky, grafico di come varia il logP di un farmaco acido, basico o
> anfotero in funzione del pH"
Intanto è Lipinsky e se lo scrivi così ti bocciano ;P
> Se il farmaco non rispetta almeno 3 di queste regole non viene preso in
> considerazione
Non del tutto vero... se non rispetta le regole ha meno probabilità di avere
un buon assorbimento attraverso le pareti dell'intestino, quindi vale solo
per farmaci orali e che non vengano assorbiti nello stomaco.
Es. per iniettabili o inalabili non sono particoalrmente significative.
> Per la determinazione del logP il usa il normal ottanolo per la fase
> organica e l'H2O o tampone per la fase acquosa, P è il rappotro tra la
> concentrazione del farmaco nella fase organica/ conc farmaco fase acquosa.
Come dice wikipedia (http://en.wikipedia.org/wiki/Partition_coefficient), il
logP viene misurato a un pH a cui la molecola non sia ionizzata (quindi
acido per gli acidi, basico per le basi)... di conseguenza NON varia col pH,
visto che ha senso solo se misurato a un pH specifico... se la domanda è
sbagliata non ci posso fare niente
> Il coeficiente di distribuzione D è il coeficinte di ripartizione per le
> molecole ionizzabili, ovvero carichi
Infatti, questo può essere misurato a qualunque pH e varia in funzione di
questo.
Per composti basici, il logD sarà minore (molecola più idrofilica) a pH
acido; per acidi minore a pH basico.
Sulla stessa pagina citata trovi le formule di logD in funzione di logP
(costante), pKa (costante) e pH (variabile); da queste ti pui ricavare la
forma del grafico; a pH molto acidi per le basi o molto basici per gli
acidi, logD diventa linearmente dipendente dal pH; a pH molto acidi per gli
acidi e molto basici per le basi, diventa costante e uguale a logP.
PS ma i libri non esistono più?!?
PieroPPP
nikned
>Intanto č Lipinsky e se lo scrivi cosě ti bocciano ;P
figuraccia
>Infatti, questo puň essere misurato a qualunque pH e varia in funzione di
>questo.
>Per composti basici, il logD sarŕ minore (molecola piů idrofilica) a pH
>acido; per acidi minore a pH basico.
Questa volta penso proprio di aver capito, grazie
PS ma i libri non esistono piů?!?
Esistono e sono molto costosi, W gli appunti!
PieroPPP
"nikned" <antisp@m> ha scritto nel messaggio
>> PS ma i libri non esistono più?!?
> Esistono e sono molto costosi
Almeno le fotocopie...
> W gli appunti!
Ma in questo caso non mi sembra che abbiano funzionato...
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Piero
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www.flickr.com/photos/pieroprv
nikned
Ma in questo caso non mi sembra che abbiano funzionato...
Purtroppo sulle cose specifiche mi trovo in difficoltà,
per esami tosti comunque i libri sono necessari,
questo esame a parte questa parte il resto è tutto fattibile da appunti e
dispense.
Se si può evitare di spendere 70 se non più € è sempre bene
Grazie dell'aiuto
--
Piero
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