[Pharmakon] Sildenafil para linfangiomas infantis: a promessa não cumprida

[Francisco Felix]

Em uma postagem anterior, relatei uma publicação de 2012 no prestigiado jornal New England Journal of Medicine (NEJM) que dava conta de 3 casos de crianças com graves mal-formações linfáticas (ML) tratados com sildenafila, uma droga inibidora de fosfodiesterase tipo 5 que aumenta a produção de óxido nítrico em alguns tecidos. Essa medicação é usada no tratamento de disfunção erétil em adultos e para tratar hipertensão pulmonar em bebês (aprovada desde 2005). A dra. Glenda Swetman relatou o caso de um bebê que recebeu o diagnóstico de uma ML torácica com 10 semanas de vida. Aos nove meses, a criança recebeu o diagnóstico de hipertensão pulmonar, causando insuficiência cardíaca. A sildenafila foi iniciada na dose usual e, num prazo de 4 meses, tanto a ML quanto a hipertensão pulmonar haviam se resolvido completamente. Este caso animou a dermatologista de Stanford a tratar com sildenafila outras duas crianças com ML refratárias. Em ambos os casos, ocorreu resposta parcial. Essa publicação lembrou a todos imediatamente da descoberta recente do uso de beta-bloqueadores para tratar hemangiomas infantis, também reportada no NEJM. A expectativa que se seguiu, no entanto, não obteve como resposta um sem número de relatos de casos bem-sucedidos e trabalhos científicos mostrando eficácia, como no caso do propranolol.
Este ano, em julho, Koshy et al publicaram no International Journal of Pediatric Otorhinolaryngology os resultados de um ensaio clínico piloto que testou a eficácia da sildenafila em cinco crianças com ML refratárias a outros tratamentos. Usando medidas objetivas com imagens de ressonância magnética, o grupo mostrou que, neste pequeno conjunto de pacientes, a sildenafila não mostrou nenhum efeito. Entre 2012 e este ano, alguns outros relatos de caso foram publicados, mostrando efeitos variáveis, geralmente positivos, em pacientes com ML graves, refratárias a outros tratamentos. Um estudo open-label que envolveu sete crianças com ML de difícil tratamento foi relatado ano passado por Danial et al. Os autores concluíram que a sildenafila "pode reduzir o volume e sintomas de ML em crianças". Ao examinarmos mais de perto os resultados reportados, porém, podemos ver que, de 4 crianças que obtiveram "redução" das ML, apenas uma criança mostrou resposta com redução de mais de 25% da lesão. O critério normalmente padronizado para medir a resposta de lesões tumorais a um determiando tratamento estipula que uma resposta menor ou igual a 25% deve ser considerada "doença estável". Dessa forma, das sete crianças reportadas neste trabalho, uma análise crítica mostra apenas uma resposta, de cerca de 30% apenas.
Existe uma grande dificuldade ao se analisar resultados como esses: é necessário levar em consideração a evolução natural da doença. Casos de regressão "espontânea" de ML, às vezes gigantes, não são incomuns, e correspondem ao esvaziamento de suas cavidades cheias de linfa. Como as ML não são realmente neoplasias, como o termo "linfangioma" pode erroneamente induzir a se acreditar, não ocorre proliferação celular em seus tecidos. Um tratamento farmacológico poderia afetar seu volume se modificasse o modo como a lesão se enche ou se esvazia de linfa, algo que alguns trabalhos preliminares mostram que o propranolol poderia fazer. Mesmo assim, daí a se afirmar que um tratamento é "eficaz" vai uma longa distância. Especialmente quando se espera que parte das lesões reduza sem tratamento. Avaliações equivocadas semelhantes já levaram à proposição de tratamentos estapafúrdios para hemangioma, por exemplo, um tumor vascular que é autolimitado e que somente necessita de tratamento em casos complicados.

Sildenafila não tem efeito em linfangiomas.

Assim, a não ser com a realização de estudos científicos desenhados especialmente para descobrir exatamente o efeito de uma medicação sobre uma doença como essa, não é possível concluir sobre a eficácia de nenhum tratamento. Neste caso específico, apesar de um pequeno número de casos relatados com aparente efeito positivo (que poderiam ter se resolvido "espontaneamente"), este ensaio clínico recente joga água na fervura do interesse pela sildenafila para o tratamento de lingangiomas da infância. Tal fato, ficando patente 3 anos após a publicação inicial do NEJM, nos leva a interrogar: o que foi feito das crianças que porventura foram tratadas com sildenafila ao redor do mundo? Alguma terá apresentado algum efeito colateral? Terá alguma sofrido atraso na instituição de um tratamento realmente eficaz? Isso jamais saberemos, devido a uma das características mais negativas da ciência: o viés de publicação. Isto significa, de forma bem direta, que nem sempre os resultados cientificamente "comprovados" correspondem à realidade. O principal responsável por esta distorção que tem magnitude desconhecida é a não publicação dos chamados "resultados negativos". Em bom português: tudo o que não dá certo. Fontes de financiamento e pesquisadores têm menos estímulo para submeter resultados negativos à publicação. Adicionalmente, os editores dos periódicos científicos costumam aceitar raramente resultados negativos, pois preferem a mensagem "achamos algo incrível" estampada em seus jornais do que "não descobrimos nada, não deu resultado". A mídia leiga é ainda mais influenciada por este tipo de viés, que é amplificado sem a menor discussão crítica. Então, a mensagem importante: quando ouvir na televisão ou na internet a notícia sobre um "novo tratamento", primeiro fale com seu médico, ou médicos. Do contrário, arrisca-se a usar um tratamento que depois se mostrará ineficaz ou, pior, danoso.

--
Postado por Francisco Felix no Pharmakon em 12/13/2015 01:24:00 PM