Fases de prueba de medicamentos. Seguridad del paciente

[Blanca]

FARMACOLOGÍA CLÍNICA. DESARROLLO DE NUEVOS MEDICAMENTOS:
DESDE LA INVENCIÓN HASTA LA FARMACIA.

Pedro M. Politi 1 , Dora M. T. Isolabella 2 y Susana B. Etchegoyen 3



1: Oncólogo Clínico, Equipo Interdisciplinario de Oncologia, Buenos
Aires.Profesor Adjunto, II Cátedra de Farmacología, Facultad de
Medicina, UBA.
2: Neuróloga Infantil. Profesora Adjunta, II Cátedra de Farmacología,
Facultad de Medicina, UBA
3: Médica internista, Equipo Interdisciplinario de Oncologia. Jefa de
Trabajos Prácticos, II Cátedra de Farmacología,


Introducción. Investigación y desarrollo

El desarrollo de una nueva molécula para el tratamiento,
diagnóstico, prevención o rehabilitación de una enfermedad sigue un
recorrido prolongado y azaroso, dentro de ciertas pautas generales:


Sólo una pequeña fracción de las moléculas descubiertas o sintetizadas
llega a comercializarse.

La inversión requerida - en tiempo y dinero - a lo largo del proceso
es muy importante (siete a 15 años y decenas a centenares de millones
de dólares).

Hay múltiples aspectos involucrados: científicos, éticos, comerciales,
regulatorios, legales, etc.

No todos los productos aprobados son útiles, y no todos persisten en
el mercado para siempre - algunos son retirados por efectos adversos,
y otros se vuelven obsoletos.


El hallazgo de la nueva molécula

Las nuevas moléculas - candidatas a ser los medicamentos del
futuro- surgen por una variedad de estrategias:


Diseño molecular racional, y síntesis en el laboratorio.

Síntesis de análogos de una molécula exitosa, ya aprobada (derivados
mejorados de un fármaco líder). En general, la modificación
estructural es modesta, y a veces, casi trivial.

Inteligente aprovechamiento del azar - hallazgo casual


Etapas: preclínica y clínica

Una vez que la molécula es sintetizada o extraída de fuentes
naturales, comienza un largo recorrido. Se llama etapa preclínica al
conjunto de estudios de laboratorio (físico-químicos, toxicológicos,
farmacológicos), y etapa clínica a la investigación en humanos. Esta
última incluye cuatro "fases".

Etapa preclínica: Síntesis y estudios en sistemas acelulares

Para comenzar, se debe producir una cantidad suficiente del
compuesto, para estudiar las propiedades físico-químicas, su
estabilidad, solubilidad, etc. Se debe desarrollar un método
razonablemente eficiente para su producción en gran escala, de modo de
obtener varios gramos de la molécula, para estudios en tubos de ensayo
(in vitro):


Efectos sobre sistemas acelulares (preparaciones enzimáticas
purificadas)

Efectos sobre células animales o humanas en cultivo


Etapa preclínica: Toxicidad aguda

Una vez estudiados los efectos in vitro, se procede a evaluar
preliminarmente la toxicidad aguda del fármaco (ej. dosis letal 50, y
el perfil de toxicidad aguda). Esto se realiza generalmente en
ratones, por varios motivos: su pequeño tamaño permite utilizar dosis
modestas del nuevo fármaco (punto importante, porque la síntesis de
cada gramo debe haber costado decenas de miles de dólares), y hay
procedimientos estandardizados para evaluar la toxicidad aguda en esta
especie. Uno de estos procedimientos implica la administración de
dosis logarítmicamente crecientes a distintos lotes de ratones, de
modo de determinar la dosis efectiva 50 o DE 50 (dosis que genera el
efecto terapéutico deseado en 50% de los animales) y la dosis letal 50
o DL 50 (la que mata al 50% de ellos). El cociente: DL 50/ DE 50 se
conoce con el nombre índice terapéutico. Una droga es considerada más
segura cuanto mayor sea su índice terapéutico. Es importante recordar,
sin embargo, que este cociente es generado por estudios de toxicidad
aguda, por lo que no brinda información sobre posibles efectos a largo
plazo.

A fin de satisfacer los requisitos de las autoridades
regulatorias, es frecuente que se realicen estudios de toxicidad aguda
en otra especie roedora (típicamente, ratas) y al menos en una especie
no-roedora (típicamente, perros), a fin de obtener evidencia
preliminar sobre diferencias inter-especies en la respuesta al
fármaco. Es muy importante realizar simultáneamente los estudios de
farmacocinética en estas especies animales.

Los estudios en animales, y especialmente la toxicología
preclínica, han sido criticados por diversos grupos, debido a la
percepción de crueldad innecesaria que conllevan. Es realmente
imprescindible hacer sufrir y morir a tantos animales? Es posible
reemplazar estos ensayos con experimentos en sistemas enzimáticos
purificados, o en células en cultivo? Algunos grupos han recurrido a
la violencia para reclamar mejor trato a los animales de
experimentación, y para exigir el acelerado desarrollo de métodos
alternativos de evaluación preclínica.

Etapa preclínica: Toxicidad subaguda y crónica

Una vez conocida la toxicidad aguda, se pasa al estudio de
toxicidad subaguda (los animales son seguidos por días-semanas). Los
efectos a largo plazo (toxicidad crónica) son siempre los que implican
más esfuerzo de investigación: los animales deberán ser mantenidos por
más tiempo, se consumirá más droga, se requerirá más trabajo de
técnicos y profesionales especializados, etc, etc. En resumen, los
estudios de toxicidad crónica son frecuentemente abreviados o
limitados. Es interesante saber que estos estudios son de crucial
importancia para los pacientes y la sociedad (se analizan posibles
efectos teratogénicos, mutagénicos, carcinogénicos y otros de largo
plazo), pero que, por los motivos anteriormente expuestos,
frecuentemente se realizan en forma muy limitada y abreviada. Es raro
que se estudie ampliamente la toxicidad crónica, aún de los
medicamentos que están diseñados para uso muy prolongado en pacientes
(por ej, medicamentos para la hipertensión arterial, diabetes,
hipercolesterolemia, osteoporosis, etc). Es inusual que los estudios
crónicos en animales se extiendan por más de 6 meses de exposición a
la droga. Y los humanos los recibirán por toda la vida...

Etapa clínica

Una vez estudiado en tubos de ensayo y en animales, el
medicamento puede estar listo para ser evaluado en humanos (o no).
Debido a numerosos inconvenientes, abusos y desastres en la historia
de la medicina, se ha implementado un sistema de contralor en la
mayoría de los países: La autoridad sanitaria tiene capacidad de vetar
el inicio de la investigación en humanos si considera que no se
brindan suficientes garantías de seguridad. En otras palabras, la
investigación clínica requiere autorización previa por la autoridad
sanitaria nacional. En los EEUU, la autoridad sanitaria (la FDA, o
Administración de Drogas y Alimentos) tiene 30 días corridos para
efectuar observaciones a una solicitud de inicio de investigación de
una nueva droga en humanos. Tal solicitud se conoce por su sigla: IND
(Nueva Droga de Investigación). En la Argentina, la autoridad
sanitaria se ha auto-adjudicado un plazo de 90 días hábiles para el
mismo trámite. En ambos casos, si al finalizar el plazo legal no ha
habido objeciones o respuesta oficial, el estudio en humanos queda
autorizado de oficio.

Conoce casos (del dominio público) en que esta pauta elemental
(autorización previa) no se haya cumplido?

Las etapas de la investigación clínica de fármacos se conocen
con el nombre de fases I, II, III y IV.

Fase I

La investigación en fase I representa la primera ocasión en
que un nuevo fármaco es evaluado en humanos. En general, se suele
reclutar voluntarios sanos para esta fase. Sin embargo, para
enfermedades graves en las que los tratamientos suelen tener
importantes efectos adversos (ej. cáncer, SIDA), no se considera ético
someter a individuos sanos a los riesgos inherentes a tratamientos
agresivos y tóxicos. Teniendo en cuenta, además, que hay muchos
pacientes que han agotado sus opciones terapéuticas, suele llevarse a
cabo los estudios de fase I en pacientes con cáncer o SIDA.

Nos interesa su opinión:

1. Sugeriría Ud. un enfoque diferente? Cuál? Por qué?
2. Indicaría Ud. otras enfermedades que justificasen reclutar
pacientes en la fase I (en oposición a voluntarios sanos?).
3. Habría alguna situación en la cual Ud. reclutaría (éticamente)
niños en estudios de fase I? Por qué?
4. Y embarazadas?.

Recordemos que la fase I representa la primera ocasión en que
seres humanos son expuestos al nuevo fármaco. Los objetivos típicos de
una fase I son:


Identificar una dosis segura, para realizar ulteriores estudios. En
pacientes con cáncer (y bajo la premisa más es mejor, es importante
identificar la dosis máxima tolerada.

Describir la toxicidad en humanos (por primera vez), e identificar la
toxicidad limitante.

Describir (por primera vez) la farmacocinética de la nueva droga en
humanos.


Hay tantas incógnitas a la hora de realizar una fase I, que el
objetivo suele ser muy conservador: SEGURIDAD, SEGURIDAD, SEGURIDAD.
Si la droga es considerada muy peligrosa o insegura, no habrá futuros
ensayos clínicos. Podría ser la muerte científica (y económica) de la
droga. No lo olvide: para el momento en que finaliza la fase I, la
empresa dueña de la patente de la droga habrá gastado algunas decenas
de millones de dólares en investigación y desarrollo. Por lo mismo, la
decisión a tomar sobre la dosis inicial es muy importante. Suele
elegirse una fracción pequeña (1/10 o 1/20) de la dosis que provoca
toxicidad grave en la especie más sensible (usualmente, esto significa
1/10 de la DL 10 en ratones). Hay excepciones, y además, nada
garantiza absolutamente que esta dosis resulte segura en humanos.

En general, los estudios de fase I incorporan un número muy
reducido de voluntarios o pacientes (según el caso), típicamente 12 a
25. Se requieren más voluntarios o pacientes si la dosis inicial es
muy baja. Hay normas estrictas para regular la forma y las condiciones
bajo las cuales puede escalarse la dosis en diferentes cohortes de
pacientes o voluntarios. El término cohorte (derivado del lenguaje
militar romano), indica grupo homogéneo de pacientes o voluntarios -
en este caso, lo homogéneo es que cumplen los criterios de inclusión
(buen estado general, sin opciones de tratamiento estándar -si son
pacientes-, función renal, hepática y cardiovascular normales, y que
hayan dado su consentimiento por escrito) y reciben el mismo nivel de
dosis en cada cohorte. Una cohorte típica reúne 3 a 6 pacientes por
nivel de dosis. Un ensayo clínico de fase I puede completarse en unos
cuantos meses, si todo sale bien, o en un año o más, si hay serias
dificultades. En el peor escenario posible, quedaría trunco. Cuál
sería este "peor escenario posible"? Una ayudita:¿ a qué se llamará
fase I reversa en la jerga burlona de los investigadores en este
campo?

Por qué daría un paciente su consentimiento para ser uno de
los primeros humanos en recibir una droga de investigación? Y por qué
lo haría un voluntario? Hay una estadística sobre los riesgos de tener
complicaciones graves o muerte como consecuencia de la participación
en uno de estos ensayos? Qué información debería obligatoriamente
recibir el candidato a participar? Quién controlará que la
investigación no ofrezca impedimentos éticos o científicos? Quién
velará por la seguridad de los pacientes o voluntarios? Quién controla
a la ciencia? ( "Pero Doctor, esto es locura...").

Fase II

Si el trabajo fue bien planeado y ejecutado, y si tuvo algo de
suerte, la fase I fue completada sin mayores incidentes, y fue posible
responder a las tres preguntas fundamentales (dosis segura
recomendada, perfil de toxicidad, y farmacocinética). Ahora Ud. sabe
qué dosis usar. Pero le queda una pregunta: la droga produce algún
efecto terapéutico? Claro, en la fase I, Ud. evaluó diferentes dosis,
y cada nivel de dosis fue estudiado en un número pequeño de pacientes
o voluntarios (3 o 6 por nivel de dosis). Qué idea puede uno tener
sobre la actividad en estas condiciones? Uno de cada seis se mejoró?
Qué significa? Y uno de cada tres? No nos da una idea clara.

Por estos motivos se desarrolla una fase II: para obtener una
estimación de la actividad clínica de una droga, y de su toxicidad. La
actividad se expresa como el porcentaje de los pacientes tratados que
alcanza un cierto nivel de respuesta (desaparición del tumor,
negativización de la carga viral, desaparición de la fiebre, etc), sin
implicar ningún tipo de comparación. (La comparación entre un
tratamiento nuevo y el estándar es el objetivo de la fase III). La
toxicidad se analiza en términos descriptivos. Por lo tanto, los
objetivos de una fase II son: evaluar actividad y toxicidad del
fármaco, en un ensayo clínico no-controlado (no se lo compara con
nada; el nuevo fármaco "corre solo").

Según lo expresado arriba, surge que para cada patología de
interés corresponde realizar al menos un estudio de fase II. Este
punto es muy importante: los requerimientos de tiempo y recursos
económicos limitan la evaluación a solamente un número muy reducido de
patologías o situaciones clínicas. Por lo tanto, el futuro de un
fármaco tiende a decidirse con la (apropiada) selección de patologías
en que será evaluado. Esto depende de la información sobre mecanismo
de acción (preclínica), las dosis tolerables (fase I), y la
formulación de hipótesis sobre potencial utilidad de la droga en una
situación fisiopatológica determinada (ej. un diurético, al
deplecionar el volumen líquido extracelular, puede ser útil en
hipertensión y en insuficiencia cardíaca; un fármaco que inhibe la
síntesis de ADN podría tener utilidad como antiviral, antineoplásico,
e. inmunosupresor).

Para Ud. lector/a: Qué sucede si -por algún motivo desconocido
para los investigadores- se ha incorporado a pacientes muy gravemente
enfermos en un estudio de fase II? La droga lucirá mal, verdad? Cómo
podría compensar o corregir este problema?

¿Si Ud. debe evaluar una nueva droga anti-cáncer, incluiría en
el mismo estudio de fase II a pacientes recién operadas (se removió
todo el tumor de la mama) y a pacientes con tumor ya no operable o
diseminado? Por qué? Qué sería lo correcto?


Hasta aquí, el nuevo fármaco "corre solo", es decir, no se
compara con el tratamiento estándar. Sería posible aprobar un nuevo
fármaco con sólo los resultados de fase II? En qué situaciones?

Fase III

Una vez obtenido un resultado interesante en una fase II,
podría considerarse que el nuevo fármaco llegó a un cruce de caminos:
está listo para desafiar al tratamiento estándar, o no? Si la
respuesta es afirmativa, se diseña un ensayo clínico comparativo : es
la fase III.
En ella, se desea comparar eficacia y seguridad (o toxicidad, según
como desee mirarla) del nuevo fármaco contra el estándar. Note que
eficacia, en este contexto, tiene una connotación eminentemente
comparativa, no absoluta.

A los fines prácticos, los pacientes (con la enfermedad para
la cual el nuevo fármaco se desempeñó bien en la fase II) serán
asignados, sea al nuevo fármaco, sea al tratamiento estándar. Para que
ambos grupos sean comparables, la asignación deberá ser hecha al azar,
es decir que no se puede permitir que ningún factor conocido determine
qué tratamiento recibe un paciente. Estos estudios se llaman
randomizados (del inglés, random = azar) o aleatorizados (en latín,
alea significa: dados). [Recuerda aquello de Alea jacta est?, los
dados están echados, dicen que dijo Julio César].

Por qué es necesario que se asigne el tratamiento al azar?
Porque de otro modo se introducirían distorsiones en la comparación.
Por ejemplo, si los pacientes en buen estado fuesen operados, y los
pacientes en mala condición clínica no se operasen, sino que
recibiesen la droga nueva... no sería una comparación justa para la
droga nueva.

Un ensayo en fase III es como una carrera cuadrera contra el
caballo del comisario (el tratamiento estándar). Luego de haber
invertido años de esfuerzo de investigación, y muchos millones, Ud.
tiene derecho a una competición justa: ambos competidores salen de la
misma meta (pacientes en condición comparable; tratamiento asignado al
azar), recorren la misma pista (duración similar para ambas ramas u
opciones terapéuticas, idéntico manejo clínico en todo lo que no sea
el tratamiento asignado), y arriban a la misma línea de finish (la
evaluación se efectúa en tiempo y forma similares para ambas ramas). Y
qué mejor manera de garantizar que no habrá preconceptos ni
favoritismos, que lograr que ni el paciente ni el médico sepan qué
tratamiento recibe cada paciente (doble ciego)?

En otras palabras, no permita que le tiren al bombo su pingo.
Que gane el mejor, pero sin mañas y sin trampas.

Puede haber situaciones en que es imposible o impráctico un
estudio comparativo a doble ciego? Brinde ejemplos, por favor. Hasta
dónde es capaz de estirarse Ud. para garantizar el doble ciego?
Supongamos que Ud. compara un tratamiento nuevo (una cápsula roja cada
12 horas) con el estándar (un comprimido verde cada 6 horas). Cómo
asegura el doble ciego? Creo que lo que Ud. está por inventar se llama
doble dummy (doble señuelo). Por favor, invéntelo (de nuevo).

Si el tratamiento estándar fuese inefectivo, o no existiese, o
no hubiese consenso para consagrar un tratamiento estándar, qué haría
Ud? Podría incorporar un placebo como rama estándar? Sería ético? Por
qué?

Sería posible diseñar un ensayo de fase III con más de dos
ramas, si hubiese sustento científico para ello? Ejemplo: Tratamiento
nuevo A, versus tratamiento estándar B, versus la combinación de
ambos, A + B. Otro ejemplo: Tratamiento A por vía oral, versus
tratamiento A en infusión intravenosa continua, versus tratamiento
estándar B. Estos diseños son interesantes y factibles, pero requieren
un número mucho mayor de pacientes. Es un tema de decisión del equipo
de investigadores, y de quienes subvencionan el ensayo.

Un ensayo clínico en fase III es una herramienta de medición
comparativa. Tiene una sensibilidad y una especificidad, que dependen
de varios factores.

Supongamos un ensayo de dos ramas, A versus B. Llamemos alfa a
la máxima probabilidad aceptable de interpretar como diferentes los
resultados de las ramas A y B, cuando en realidad esa diferencia es
debida al azar. Un valor de alfa comúnmente usado es 0.05 (5% de
probabilidad de decir -erróneamente- que hay diferencias). En otras
palabras, el valor alfa es la probabilidad máxima de tener un falso
positivo (se publicaría que "el nuevo tratamiento es mejor" - y no lo
es). Qué confusión se causa, no?

Hay otro tipo de error, aún peor: no darse cuenta que uno
tiene entre manos un medicamento ganador. Llamemos beta a la máxima
probabilidad de no reconocer una diferencia que en realidad existe.
Este punto es muy serio: uno dejaría pasar un auténtico descubrimiento
valioso, porque no lo evaluó prolijamente. Peor aún si el investigador
es respetado: podría suceder que el producto fuese directamente
descartado - tanto le creen al Prof. Dr. K (personaje ficticio)... El
error que describe el valor beta es conceptualmente equivalente a un
falso negativo. Uno quisiera correr un riesgo muy bajo de "no ver" un
producto valioso, pero el problema es grande: para bajar el riesgo
(para reducir el beta) es necesario incorporar un número muy elevado
de pacientes. En los mejores ensayos internacionales, el valor beta es
de 0.10 (10%), y en muchas ocasiones es de 0.20 (20%). Vivimos
sumergidos en la posibilidad de no ver nuevos desarrollos valiosos. En
otras palabras, el estado actual de cosas pretende defendernos hasta
cuatro veces más de un falso hallazgo (alfa= 0.05) que de no ver un
auténtico avance (beta = 0.20).

Por lo anteriormente expuesto, todo estudio "negativo" merece
un escrutinio: Cuál era el "poder estadístico" del estudio para "ver"
una diferencia entre los resultados de las ramas? El poder estadístico
se define como un número, P. P = 1- beta. Si beta es 0.20, entonces el
poder es 0.80. Eso significa que el ensayo tiene 80% de probabilidades
de "ver" una diferencia de cierta magnitud.

Resumiendo: El número de pacientes (N) necesarios para que un
ensayo alcance suficiente poder estadístico puede (y debe) calcularse
antes de que éste se inicie. El cálculo de N depende de:


La magnitud de la diferencia en resultados (ej. porcentaje de
pacientes vivos a 5 años del tratamiento).

El nivel alfa elegido.

El nivel beta elegido; indirectamente, el poder estadístico deseado.


Si uno desea alto poder estadístico para una pequeña
diferencia esperada entre las ramas, requerirá tantos pacientes, que
quizás el estudio nunca llegue a completarse (muy costoso, muy
prolongado en el tiempo). Por eso, casi todos los estudios de fase III
son multicéntricos : ningún hospital tendría tantos pacientes
elegibles para el ensayo. Frecuentemente, los ensayos son también
multinacionales.

Cuál es el supuesto básico que justifica éticamente un ensayo
de fase III? Que antes de iniciar el estudio, y según el recto saber y
entender de un experto bien informado, no haya evidencia que indique
superioridad de un tratamiento sobre otro. Es claro: si sabemos con
seguridad que uno de los tratamientos ofrecidos es inferior, no es
ético asignar a un paciente a ese tratamiento, y no es ético tampoco
asignarlo al azar, a la posibilidad de tener un tratamiento inferior.
De allí surge la importancia de convocar auténticos expertos en el
tema para diseñar un ensayo en fase III. La rueda, la pólvora, la
brújula y el papel ya fueron inventados...

Todo este desarrollo tiene riesgos. Avanzar en territorio
inexplorado es una aventura. Si uno quisiese una conducta de riesgo
cero, ésta no existe. Quedarse en casa, acostado en su cama, causa
osteoporosis, activa inapropiadamente los mecanismos trombóticos, y
debilita la performance cardiovascular. En los años ochenta, conocí un
Comité de Docencia e Investigación argentino que no quería aprobar
estudios en ese hospital, si un ensayo similar no había sido
previamente publicado...

Una vez concluido el ensayo, qué sucede?

Si el nuevo tratamiento resultó superior, es probable que sea aprobado
para la indicación (patología) en que fue demostrado superior al
estándar (Clink, caja).

[Lo peor que podría pasar sería que se requiriese un ensayo
confirmatorio, para lo cual sería posible obtener apoyo].

Si el nuevo tratamiento fue inferior, probablemente no sea aprobado, y
haya que evaluar si el fármaco nuevo tiene alguna posibilidad en otra
patología (volver a empezar).

Si hubo un empate (el nuevo tratamiento no es superior al estándar),
qué pasa? En realidad, podría ser legítimamente aprobado si...


(Espero sus respuestas).

Fase IV

La aprobación de una droga para su comercialización no
significa el fin de la investigación. Tomemos por ejemplo la aspirina,
aprobada en 1899. Tomó hasta la década del 80 para identificar sus
propiedades antiagregantes plaquetarias. Y eso abrió otro horizonte
terapéutico y comercial.

En la fase IV (post-aprobación de la droga para una
determinada indicación), se evalúan nuevas indicaciones aprobables,
nuevas aplicaciones. Algunas son muy novedosas y creativas.

También se definen áreas no estudiadas previamente (ej.
dosificación en ancianos, en niños, en pacientes con falla renal), y
se delinean temas de seguridad de la droga. Este último punto es
fundamental, ya que efectos adversos raros pero dramáticos pueden no
haber sido detectados antes de la aprobación. Recordemos que, en
promedio, menos de 5.000 pacientes han recibido la nueva droga durante
la suma de las fases I, II y III (a veces, el número es mucho menor).
En contraste, en un solo país pueden venderse 20.000 unidades de un
nuevo fármaco en el primer mes de comercialización. En otras palabras,
la magnitud de la experiencia clínica de investigación empalidece ante
el enorme número de pacientes expuestos a la droga desde la
comercialización. Por lo mismo, es importante "vigilar" lo que sucede.
De allí la expresión " Farmacovigilancia".

Tomado de:
http://cancerteam.tripod.com/etch001.html

[Angeldeluz780]

Gracias Blanca!!!
Con este informe contestaste una inquietud
que tenia hace tiempo con respecto a este tema.

fibroabrazosss
Maria Elena