2상과 Population modeling
Bae Kyun-Seop
안녕하십니까?
여기에 처음 글을 써 봅니다.
저는 서울아산병원 임상약리학과의 배균섭입니다.
IRB나 여러 정부기관 등에서 임상시험계획을 많이 심사하고 있습니다. 그 중에 2상 임상시험과 관련하여 흔한 문제점을 보고 (그렇다고 계획서를 전반적으로 고쳐줄 수는 없는 상황이어서) 안타까울 때가 많아서, 우리나라 신약개발이 개선되길 바라는 마음에서 조금 언급하고자 합니다.
흔히들 2상 임상시험은 3상 임상시험의 축소된 형태로 생각하고 시행하는데, 이를 바로 잡고자 합니다.
2상 환자의 선정기준은 3상과 별로 다르지 않고, 개인별 endpoint도 동일한 경우가 많습니다. 그러다 보니 sample size도 그렇게 해야 하는가, 어떻게 해야 하는가(alpha를 늘려?) 고민이 많습니다.
Back to basic으로 말씀드리자면, 2상의 목적은 3상을 가기 위한 것입니다. 즉, 최적의 dosing schedule을 찾아 (이것을 위해 1상결과만으로는 부족합니다), 이러한 endpoint로 3상에서 성공할 지 가늠해보는 것입니다. 2상을 IIa 와 IIb로 나눌 수도 있지만, 핵심은 'Exposure-Response Analysis'가 가능해야 합니다. 수십년전 농도 측정이 용이하지 않을 때는 dose-reponse만 봤습니다. 하지만, 이제는 대부분의 경우에 농도 측정이 가능합니다. 그래서 prescriptive하게 말씀드리겠습니다. 모든 환자에서 (전체 참여 기간중에) 2-4 points정도, 외래 base로 농도를 측정하십시오 (최대한 정확한 dosing history 수집은 필수입니다). Biomarker도 가능하면 측정하십시오. 그리고, Population PK-PD modeling 기법에 의해 Exposure-Response Analysis를 하십시오. 이걸 요즘에는 Model Based Drug Development(MBDD) 또는 Model Informed Drug Development (MIDD)라고 합니다. 이런 부분이 빠진 2상 임상시험은 매우 uninformative 하기 쉬워서, internal go/no-go decision에 도움이 되지 않습니다.
만약 전통적인 통계기법만 사용한다면, 용량군간 pairwise comparison을 하여 통계적 유의성을 확보하려고 하는데, 이러면 대개 군당 최소한 40-44명은 필요합니다.
Dose-reponse (또는 더 포괄적인 개념인 Exposure-response)를 characterize하려면, 필요한 sample size는 대개 5개 내외 용량군에 군당 6-8명 정도입니다. (즉, 군당 대상자 수는 작아도 되고, 용량군의 수가 많아야 합니다.) 개별 case에 따라 noise가 크면 더 커질 수도 있습니다만 용량군별 pairwise comparison에 비하면 전체 대상자 수는 훨씬 작습니다.
이상 2상 임상시험 심사과정에서 느낀 안타까운 마음에서 간략히 말씀드렸습니다. 만약 위에 나온 여러 keyword (Population PK-PD modeling, MBDD, MIDD, Exposure-Response Analysis)등에 익숙하지 않다면 찾아보시고 도움을 받으시길 바랍니다.
clinicaltrials.gov 에 올라가 있는 잘못된 예들도 많지만, 관계자들이 좋지 않게 생각할 수도 있어서 더 구체적으로 밝히지 않겠습니다.
모든 신약개발자들에게 가장 좋은 공부교재는 Drugs at FDA의 NDA review 자료들입니다. 최근에 관련해서 aducanumab의 NDA review자료가 아래 링크에 있으니 참고하시면 좋겠습니다.
https://www.accessdata.fda.gov/.../761178Orig1s000TOC.cfm
2상을 어떻게 하면 좋을지, 어떻게 분석하는지는 'Clinical Pharmacology Review' 파일을 보시면 됩니다.
안녕하십니까?
여기에 처음 글을 써 봅니다.
저는 서울아산병원 임상약리학과의 배균섭입니다.
IRB나 여러 정부기관 등에서 임상시험계획을 많이 심사하고 있습니다. 그 중에 2상 임상시험과 관련하여 흔한 문제점을 보고 (그렇다고 계획서를 전반적으로 고쳐줄 수는 없는 상황이어서) 안타까울 때가 많아서, 우리나라 신약개발이 개선되길 바라는 마음에서 조금 언급하고자 합니다.
흔히들 2상 임상시험은 3상 임상시험의 축소된 형태로 생각하고 시행하는데, 이를 바로 잡고자 합니다.
2상 환자의 선정기준은 3상과 별로 다르지 않고, 개인별 endpoint도 동일한 경우가 많습니다. 그러다 보니 sample size도 그렇게 해야 하는가, 어떻게 해야 하는가(alpha를 늘려?) 고민이 많습니다.
Back to basic으로 말씀드리자면, 2상의 목적은 3상을 가기 위한 것입니다. 즉, 최적의 dosing schedule을 찾아 (이것을 위해 1상결과만으로는 부족합니다), 이러한 endpoint로 3상에서 성공할 지 가늠해보는 것입니다. 2상을 IIa 와 IIb로 나눌 수도 있지만, 핵심은 'Exposure-Response Analysis'가 가능해야 합니다. 수십년전 농도 측정이 용이하지 않을 때는 dose-reponse만 봤습니다. 하지만, 이제는 대부분의 경우에 농도 측정이 가능합니다. 그래서 prescriptive하게 말씀드리겠습니다. 모든 환자에서 (전체 참여 기간중에) 2-4 points정도, 외래 base로 농도를 측정하십시오 (최대한 정확한 dosing history 수집은 필수입니다). Biomarker도 가능하면 측정하십시오. 그리고, Population PK-PD modeling 기법에 의해 Exposure-Response Analysis를 하십시오. 이걸 요즘에는 Model Based Drug Development(MBDD) 또는 Model Informed Drug Development (MIDD)라고 합니다. 이런 부분이 빠진 2상 임상시험은 매우 uninformative 하기 쉬워서, internal go/no-go decision에 도움이 되지 않습니다.
만약 전통적인 통계기법만 사용한다면, 용량군간 pairwise comparison을 하여 통계적 유의성을 확보하려고 하는데, 이러면 대개 군당 최소한 40-44명은 필요합니다.
Dose-reponse (또는 더 포괄적인 개념인 Exposure-response)를 characterize하려면, 필요한 sample size는 대개 5개 내외 용량군에 군당 6-8명 정도입니다. (즉, 군당 대상자 수는 작아도 되고, 용량군의 수가 많아야 합니다.) 개별 case에 따라 noise가 크면 더 커질 수도 있습니다만 용량군별 pairwise comparison에 비하면 전체 대상자 수는 훨씬 작습니다.
이상 2상 임상시험 심사과정에서 느낀 안타까운 마음에서 간략히 말씀드렸습니다. 만약 위에 나온 여러 keyword (Population PK-PD modeling, MBDD, MIDD, Exposure-Response Analysis)등에 익숙하지 않다면 찾아보시고 도움을 받으시길 바랍니다.
clinicaltrials.gov 에 올라가 있는 잘못된 예들도 많지만, 관계자들이 좋지 않게 생각할 수도 있어서 더 구체적으로 밝히지 않겠습니다.
모든 신약개발자들에게 가장 좋은 공부교재는 Drugs at FDA의 NDA review 자료들입니다. 최근에 관련해서 aducanumab의 NDA review자료가 아래 링크에 있으니 참고하시면 좋겠습니다.
https://www.accessdata.fda.gov/.../761178Orig1s000TOC.cfm
2상을 어떻게 하면 좋을지, 어떻게 분석하는지는 'Clinical Pharmacology Review' 파일을 보시면 됩니다.